Cardiorete 2011

IL PUNTO SUL BNP

Angela Beatrice Scardovi
" Alta Specialita' Scompenso Cardiaco " UOC di Cardiologia
Ospedale Santo Spirito Roma.

INTRODUZIONE
La prevalenza dello scompenso cardiaco ( SC ) varia tra 3 e 20 individui per 1000 aumentando a 80-160 per 1000 soggetti con età al di sopra dei 75 anni e la sopravvivenza 5 anni dopo la diagnosi è del 25% per gli uomini e del 38% per le donne ; la mortalità e' compresa fra il 5 ed il 60% annuo e il tasso di ospedalizzazione e' pari al 5% nei soggetti al di sopra i 65 anni.
Circa la meta' dei pazienti dimessi dopo un episodio di SC viene nuovamente ricoverato entro sei mesi.
In questo panorama sconfortante è fondamentale porre la diagnosi il prima possibile , preferibilmente in fase pre - clinica , per poter iniziare i trattamenti ( beta-bloccanti , inibitori del sistema renina- angiotensina- aldosterone ) che si sono dimostrati capaci di migliorare in modo consistente la sopravvivenza, stratificare la prognosi in modo accurato , pianificare adeguatamente il follow up e scegliere le opzioni terapeutiche piu' adatte al singolo caso. Un ruolo di primo piano in questo ambito e' detenuto dal dosaggio dei peptici natriuretici ( PN ) e in particolare dell'ormone natriuretico di tipo B ( BNP ).
L'attivazione neuro-ormonale, conseguente al danno miocardico, ha un ruolo fondamentale nella patogenesi dello SC e nel determinarne progressione e prognosi.
I livelli aumentati di vari fattori neuro-ormonali ad effetto vasocostrittivo, quali la norepinefrina (NE), la renina e l'endotelina-1, hanno dimostrato infatti di essere potenti predittori prognostici. D'altra parte anche l'aumento di concentrazione di fattori ad azione vasodilatante quali l'ormone natriuretico di tipo A (ANP), principalmente prodotto dall'atrio, e il BNP hanno un valore prognostico ormai dimostrato.
La misurazione dei livelli plasmatici di alcuni ormoni è utile nella diagnosi e può essere di ausilio nella stratificazione del rischio e nella scelta della terapia .
Il BNP viene conservato in granuli principalmente nei miociti ventricolari e per questo è considerato un "ormone ventricolare" . Origina da un pro-precursore di 134 aminoacidi. Il distacco di un frammento di 26 amminoacidi genera il proBNP composto da 108 amminoacidi. Frammenti di questo peptide sono presenti nel sangue dei soggetti normali e in quelli con infarto acuto del miocardio. A sua volta il
proBNP si suddivide in BNP, la forma attiva composta da 32 aminoacidi e in
NT-proBNP , la forma inattiva composta da 76 aminoacidi . Responsabili della trasformazione del proBNP sono l' endoproteasi , la furina e la corina .
Dal punto di vista dell'effetto il BNP ha azione biologica , NT-proBNP non ne ha e mentre quella del proBNP e' scarsa.
Fattori stimolanti la produzione di questo neurormone sono l'ipertrofia e l'aumento di volume dei ventricoli , lo stiramento dei miociti, l'aumento della pressione sanguigna, la disfunzione diastolica, l'insufficienza renale e l'attivazione delle citochine.
Il BNP, inoltre, è coinvolto nel processo di regolazione della pressione arteriosa e dell'omeostasi dei fluidi e dei sali minerali, causando natriuresi e vasodilatazione, provoca il rilascio di GMP ed ha il potere di sopprimere l'aldosterone.
L' ormone attivo ha un'emivita plasmatica di pochi minuti mentre quella del il pro-ormone e' molto più lunga e la sua concentrazione plasmatica e' decisamente più alta.
I PN posseggono numerosi effetti biologici, fra cui i più importanti, dal punto di vista cardiovascolare, sono:
1- aumento di diuresi e natriuresi stimolando la la filtrazione glomerulare ;
2- facilitazione della trasudazione di liquidi nell'interstizio;
3- inibizione della secrezione e/o produzione di molti fattori neuro-ormonali, fra cui aldosterone, angiotensina II, endoteline, renina e vasopressina;
4- diminuzione della pressione arteriosa e del precarico del ventricolo sinistro tramite vasodilatazione diretta sulla muscolatura liscia dei vasi artero-venosi, aumento della diuresi, inibizione dell'attività dei fattori neuro-ormonali con azione vasocostrittiva.
5- azione diretta lusitropica sul miocardio e, verosimilmente, un effetto antiproliferativo e antifibrotico sui tessuti vascolari .
Nello SC questi effetti benefici del BNP sono attenuati fin dalle prime fasi della malattia in quanto è presente una resistenza alla sua attività biologica .
Tale resistenza potrebbe essere dovuta ad una "down-regulation" dei recettori di attività (tipo A e B) e ad una "up-regulation" dei recettori di "clearance" (tipo C) strettamente collegata alla severità della malattia. Anche altri fattori potrebbero entrare in gioco nell'innesco del meccanismo della resistenza ai PN come un aumento dell'attività delle endopeptidasi, enzimi responsabili della loro degradazione , o una inibizione post-recettoriale della loro attività biologica. L'entita' dei fenomeni descritti è correlata con il grado di avanzamento della malattia : i livelli circolanti di BNP hanno dimostrato in numerosissimi studi di essere dei predittori molto sensibili di mortalità precoce, piu' affidabili dei livelli circolanti di altri neurormoni e degli indici di funzionalità ventricolare quali la frazione di eiezione.
Bisogna poi tener conto che i livelli ematici di BNP tendono ad aumentare con l'età ,anche in assenza di cardiopatia strutturale, e in caso d'insufficienza mitralica, specie se sintomatica, con funzione sistolica del ventricolo sinistro conservata . Le variazioni della concentrazione ematica dei PN sarebbero dipendenti anche da fattori genetici additivi ereditari , come ha evidenziato uno studio nel quale sono stati identificati due loci sui cromosomi 2p25 e 12p13 verosimilmente responsabili di tale fenomeno.
Osservazioni interessanti sono emerse da uno studio nel quale si valutava la relazione tra indice di massa corporea e BNP in assenza di SC . Nei soggetti obesi vi era una correlazione inversa tra indice di massa corporea e concentrazione plasmatica dei PN anche in presenza d'ipertensione arteriosa. Questa osservazione poteva essere spiegata dalla marcata presenza di recettori di clearance ( NPR- C ) per i PN nelle cellule adipose, ma anche dalla possibilita' di un ridotto rilascio o di una compromissione della capacita' di sintesi di tali ormoni da parte dei miociti dei soggetti obesi. Quindi i PN potrebbero avere una parte importante nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa correlata all'obesita' ; il BNP potrebbe essere un parametro meno attendibile nella diagnosi e nella stratificazione prognostica dello SC rispetto ai soggetti con normale indice di massa corporea e la riduzione del peso corporeo potrebbe potenziare l'attivita' dei PN in questi soggetti.
È importante quindi tenere conto anche di questi fattori di variabilita' naturale nell'utilizzo clinico del BNP.
Per sintetizzare i concetti principali sull'argomento possiamo dire che :

(1) I PN sono secreti dal cuore in risposta ad uno stress di tipo emodinamico mediato dal sovraccarico di volume e/ o di pressione.
(2) I PN sono dei marcatori di tipo semi - quantitativo dello stress di parete miocardica nello SC e si correlano con l'entita' della disfunzione atriale, ventricolare e valvolare.
(3) I PN non sono d'altra parte indicatori specifici di SC ne' di danno miocardico.
(4) Lo SC e' senza dubbio caratterizzato da una disfunzione del sistema dei PN. La forma maggiormente circolante e' quella relativamente inattiva rappresentata dal proBNP.
(5) In condizioni normali il BNP e' derivato dalla suddivisione del proBNP nella forma attiva BNP e in quella inattiva del NT-proBNP.
(6) Il BNP and NT-proBNP circolanti sono soprattutto prodotti di degradazione.
(7) BNP e NT-proBNP sono ambedue eliminati a livello renale e per questo motivo la concentrazione di entrambi e' aumentata nell'insufficienza renale.
(8)Le concentrazioni ematiche di NT- proBNP e sono maggiori rispetto a quelle del BNP a causa della sua piu' lunga emivita.
(9) Non ci sono differenze significative nel valore diagnostico e prognostico tra BNP e NT-proBNP
(10 ) I risultati ottenuti dosando i PN debbono essere inseriti e interpretati nel contesto clinico e debbono essere considerati come variabili continue . Piu' sono alti i loro livelli ematici piu' e' alta la probabilita' di SC, ma basarsi su di un singolo valore puo' portare a sbagliare .
(11) I valori assoluti di BNP e NT-proBNP non possono assolutamente essere considerati intercambiabili . E' opportuno proseguire il follow up utilizzando sempre lo stesso tipo di dosaggio che dipendera' dalla disponibilita' locale della metodica.
(12) BNP e NT- pro BNP possono ambedue essere agevolmente e velocemente dosati con costi contenuti in tutti i laboratori attrezzati per questo scopo. Sono inoltre disponibili metodiche rapide " point- of- care " per misurare il livello ematico dei due peptidi in qualsiasi tipo di ambiente (pronto soccorso, letto del paziente, ambulatorio specialistico, ambulatorio del medico di famiglia ).

Fig.1 Algoritmo proposto dalla Societa' Europea di Cardiologia nelle ultime Linee Guida relative allo Scompenso Cardiaco per la diagnosi differenziale della dispnea acuta .

USO CLINICO DEL DOSAGGIO DEL BNP

DIAGNOSI DI SCOMPENSO CARDIACO
La metodica standard per diagnosticare la disfunzione ventricolare sinistra è l'ecocardiografia per la quale una frazione di eiezione inferiore al 45% definisce la disfunzione sistolica . La diagnosi di disfunzione diastolica è meno standardizzata e più controversa. I PN aumentano sia in caso di disfunzione sistolica che diastolica, sebbene il grado di correlazione con i parametri ecocardiografici sia variabile nei vari studi pubblicati.
Poiché nella pratica vi è un'alta frequenza di diagnosi cliniche falsamente positive, specialmente nelle donne, l'utilizzo del dosaggio dei livelli ematici del BNP / NT - pro BNP è consigliato nelle linee guida della Società Europea di Cardiologia per aumentare la percentuale di diagnosi appropriata o per escludere, visto il suo alto volore predittivo negativo , la presenza di SC ( Fig 1 ).
In uno studio condotto su 1586 pazienti ricoverati nel dipartimento di emergenza per dispnea, il BNP, misurato con metodica rapida "point-of-care", risultava essere molto utile nell'escludere o confermare la diagnosi di SC. L'accuratezza diagnostica per un valore soglia di 100 pg/ml era dell'83,4% mentre il valore predittivo negativo di un valore di BNP inferiore a 50 pg/ml era del 96%. La misurazione del livello ematico di BNP aggiungeva in modo significativo ed indipendente potere predittivo alle variabili cliniche normalmente utilizzate per la diagnosi di SC.
Lo studio multicentrico BNP ( Breathing Not Properly) si proponeva di determinare il potere diagnostico aggiuntivo del BNP alle altre informazioni tradizionali ottenibili durante la valutazione clinica di oltre 1.500 pazienti con dispnea acuta.
Un livello soglia di 100 pg/ml di BNP aveva una sensibilità del 90% ed una specificità del 73%. Aggiungere il BNP al giudizio clinico significava aumentare l'accuratezza diagnostica dal 74% all'81%. In particolare il dosaggio del BNP si dimostrava particolarmente utile nell'escludere la presenza di SC : utilizzando un valore soglia di 50 pg/ ml il valore predittivo negativo era del 96%.
Questi studi dimostrano che il dosaggio del BNP plasmatico è un test sensibile e specifico per l'inquadramento dei pazienti con dispnea acuta e un ausilio diagnostico affidabile, rapido, di facile utilizzo ed economico a disposizione del clinico.
Bisogna comunque tener conto , come vedremo piu' avanti nel dettaglio, che il BNP aumenta anche in caso di dispnea da embolia polmonare in seguito al sovraccarico acuto del ventricolo destro : in questa condizione morbosa il rischio di morte è del 17% entro i primi tre mesi di follow-up.
Appare quindi ragionevole l' algoritmo proposto dalla Societa' Europea di Cardiologia per la diagnosi differenziale delle dispnee ( Fig 1) nel quale si propone di affiancare l'ecocardiogramma doppler al dosaggio del BNP , per aumentarne il potere diagnostico, in particolare in quei casi dove sia compreso tra 100 e 400 pg /ml (400- 2000 pg /ml per quanto riguarda NT- pro BNP ) definita " zona grigia " nella quale la diagnosi conserva una quota d'incertezza . Nei soggetti con BNP inferiore a 100 pg /ml ( o con NT pro BNP inferiore a 400 pg / ml ) , visto l'alto valore predittivo negativo del test, la dispnea e' quasi sicuramente non di origine cardiaca, se si escludono i rari casi di edema polmonare "flash".Per un livello di BNP maggiore di 400 pg/ml ( o di NT pro BNP maggiore di 2000 pg / ml ) lo SC e' molto probabile e la diagnosi differenziale dovra' essere fatta con l' embolia polmonare massiva con importante sovraccarico del ventricolo destro.
Per quanto riguarda la popolazione ambulatoriale occorre sottolineare che nel paziente non ospedalizzato l'insorgenza della malattia puo' essere insidiosa con sintomi lievi e non sempre di univoca interpretazione; la diagnosi di SC e' quindi spesso difficoltosa soprattutto nei soggetti anziani ed affetti da comorbilita'. Studi condotti sull'argomento hanno concluso che solamente nel 25% - 30 % dei pazienti giudicati dal medico di famiglia come affetti da SC la diagnosi veniva confermata dopo un esame specialistico cardiologico clinico - strumentale . In questo contesto il dosaggio del BNP puo' rappresentare un mezzo utile per selezionare i pazienti con sintomi di SC che realmente meritino di essere avviati rapidamente all'effettuazione di un ecocardiogramma.


DIAGNOSI DI DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA IN FASE PRE - CLINICA.
La disfunzione ventricolare sinistra asintomatica ( DVSA ) ha una incidenza almeno pari a quella dello scompenso cardiaco conclamato nella popolazione generale. Sarebbe quindi molto utile poter disporre di un test per identificare i portatori questa condizione al fine di iniziare la terapia idonea a rallentare la progressione della cardiopatia .
Lo screening puo' essere utile su pazienti ad alto rischio per DVSA, quali i diabetici , i pazienti con recente infarto del miocardio , i soggetti con insufficienza renale terminale o coloro che sono in trattamento chemioterapico con sostanze cardiotossiche. Anche in assenza d' insufficienza renale il BNP è meno accurato nell'identificare i portatori di DSVA, specialmente se lieve, rispetto a quanto non sia nella diagnosi di SC conclamato. Questo limite e' dovuto al fatto che la concentrazione di BNP nel sangue dei pazienti con DVSA può essere poco dissimile da quella rilevabile in soggetti sani . Queste osservazioni sono in accordo col fatto che il BNP ben si correla sia con la classe funzionale NYHA che con le pressioni di riempimento del ventricolo sinistro.
Pertanto nello screening di popolazione per l'identificazione precoce della DSVA, l'utilita' del dosaggio del BNP e' controversa e dipende dalla prevalenza e dall'entita' della malattia nel campione in oggetto. Infatti in una popolazione di soggetti asintomatici il valore soglia del BNP da utilizzare deve essere molto piu' basso rispetto a quello che si e' dimostrato utile in pazienti con sintomi tipici di SC. Inoltre bisogna tener conto che in una popolazione non selezionata, che include soggetti con ipertrofia ventricolare sinistra, ipertensione arteriosa , fibrillazione atriale cronica, atleti, pazienti con insufficienza renale cronica o con patologie tiroidee, ci si dovra' aspettare una incidenza alta di " falsi positivi " per aumento del tasso ematico di BNP non causato da DSVA.
Quindi il modo migliore nel quale utilizzare il dosaggio del BNP sembra essere quello di sfruttare il suo alto valore predittivo negativo per escludere la presenza di DVSA in quanto il suo valore diagnostico varia molto a seconda della prevalenza della malattia nel tipo di popolazione in studio.
D'altra parte studi recenti sembrano suggerire che lo screening condotto su popolazioni ad alto rischio di SC , come gli anziani e i soggetti affetti da diabete mellito , possa essere particolarmente vantaggioso dal punto di vista del rapporto costo - beneficio non ostante i livelli di PN siano basalmente elevati in queste categorie di soggetti.

DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA DIASTOLICA
Le concentrazioni di BNP sono aumentate in modo significativo in tutte quelle condizioni associate a disfunzione ventricolare sinistra puramente diastolica quali la stenosi aortica, la cardiomiopatia ipertrofica e la cardiomiopatia restrittiva e sono maggiori nei pazienti con disfunzione sistolica rispetto a quelle rilevabili nei portatori di disfunzione diastolica pura . Inoltre l'aumento del BNP rimane un indicatore di SC diastolico anche in assenza d'ipetrofia ventricolare sinistra.
Nei pazienti che presentano disfunzione diastolica all'ecocardiogramma doppler i valori piu' alti di BNP sono rilevabili in coloro che hanno un riempimento ventricolare di tipo "restrittivo" rispetto a quelli con disfunzione da "alterato rilasciamento".
In una nostra casistica composta da pazienti ambulatoriali con SC cronico, valutata alcuni anni fa, rilevammo una buona correlazione tra il grado di disfunzione diastolica, valutato all'ecocardiogramma doppler , ed i livelli circolanti di BNP . La concentrazione di BNP aumentava progressivamente con il grado di disfunzione diastolica e un valore soglia di BNP <46 pg/ml aveva un valore predittivo negativo del 93% nell'escludere la presenza di disfunzione diastolica di grado avanzato.
Studi condotti per valutare il potere diagnostico dei PN nell'individuare la disfunzione diastolica isolata del ventricolo sinistro hanno pero' dato risultati piuttosto deludenti : mentre il valore predittivo negativo del BNP era alto ( circa il 96% ) , la sua accuratezza e sensibilita' erano piuttosto scadenti.
Per questo, allo stato attuale, i PN non sono in grado di distinguere la disfunzione diastolica isolata da quella sistolica o sisto - diastolica non ostante i loro valori tendano ad essere inferiori nei soggetti con SC diastolico isolato.
Da quanto sopra illustrato, quindi, sembra prudente affermare che oggi il ruolo principale del BNP e' quello di parametro genericamente discriminante nei riguardi dei pazienti affetti da SC dagli altri visto il suo elevato valore predittivo negativo. .

DISFUNZIONE VENTRICOLARE DESTRA
Le concentrazioni di BNP aumentano in proporzione all'entità della disfunzione del ventricolo destro in varie patologie che si associano a sovraccarico di volume o di pressione o a disordini strutturali . Ad esempio il BNP plasmatico aumenta in soggetti con ipertensione polmonare primitiva , cuore polmonare , embolia polmonare, cardiopatie congenite e nella displasia aritmogena del ventricolo destro. Comunque l'aumento della concentrazione di BNP nelle patologie coinvolgenti il ventricolo destro sembra essere minore rispetto a quanto accade per la disfunzione ventricolare sinistra.

PEPTIDI NATRIURETICI NELL'EMBOLIA POLMONARE
Livelli aumentati di PN identificano pazienti con embolia polmonare ( EP ) ad alto rischio indipendentemente dall'aumento o meno della Troponina.
Al momento del ricovero, un tasso ematico di NT-pro BNP di inferiore a 1000 pg / ml o uno di BNP inferiore a 90 pg /ml sono associati ad un decorso clinico favorevole .Un BNP maggiore di 500 pg / ml caratterizza i pazienti ad alto rischio nei quali , comunque, deve essere abbinata la valutazione ecocardiografica. Valori di NT pro BNP persistentemente alti ( maggiori di 7500 ng/L dopo 24 h o che si riducono meno del 50% rispetto al valore rilevato all'ingresso ) sono fortemente indicativi di grave disfunzione del ventricolo destro e di prognosi sfavorevole.

EFFETTO DEL TRATTAMENTO SULLE CONCENTRAZIONI DI BNP
Nei pazienti con SC adeguatamente trattati con diuretici e vasodilatatori i livelli plasmatici di BNP si riducono parallelamente alla riduzione delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro .Anche gli ace- inibitori , gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II, gli antagonisti dell'aldosterone e la stimolazione biventricolare, hanno dimostrato di essere in grado di ridurre la concentrazione ematica di BNP.
Per quanto riguarda l'effetto dei farmaci beta-bloccanti sull'andamento del BNP la questione è più complessa. Da una parte, poiché la stimolazione adrenergica inibisce il rilascio di PN la somministrazione della terapia beta-bloccante nelle prime fasi può provocare modesti rialzi delle concentrazioni di BNP anche per un possibile effetto di
" down" regulation sui recettori di "clearance" ed uno di " up regulation" sui recettori di attività . Dall'altra parte, poiché il trattamento con beta-bloccanti alle lunghe distanze é in grado di migliorare i parametri emodinamici e la funzione ventricolare sinistra, l'effetto finale sul BNP é quello di ridurne la concentrazione .
Per quanto riguarda la digitale, farmaco ormai divenuto ancillare nel trattamento dello SC, piccoli studi che ne hanno studiato gli effetti hanno evidenziato un aumento delle concentrazioni ematiche di ANP, BNP e cGMP nonostante una riduzione della pressione d'incuneamento capillare polmonare. Si e' ipotizzato che la digitale potesse avere un'azione diretta sul rilascio miocardico dei PN.

PN E PROGNOSI DELLO SCOMPENSO CARDIACO
I livelli plasmatici degli ormoni natriuretici riflettono in modo affidabile la pressione capillare polmonare, la pressione telediastolica ventricolare sinistra e la classe funzionale .
In particolare per il BNP sono ormai molteplici in letteratura le dimostrazioni della sua stretta correlazione con la prognosi in pazienti con SC acuto e cronico in tutte le fasce d'eta' ; infatti , nonostante i livelli ematici dei PN aumentino naturalmente con l'età, e' stato dimostrato che anche in un contesto di soggetti geriatrici il BNP è un affidabile predittore prognostico .
La concentrazione ematica del BNP al ricovero per SC acuto riflette lo stato di congestione ( "wet BNP " ). Alla stabilizzazione il valore ottenuto correla con la cardiopatia di base e con la prognosi ( "dry BNP ") . Uno stato di resistenza ai PN si instaura nello SC cronico, con esaurimento progressivo del rilascio dell'ormone attivo e
una riduzione del suo effetto biologico a livello renale che provoca ritenzione di acqua e sodio.
In un contesto di SC acuto la concentrazione di BNP al momento del ricovero nel dipartimento di emergenza si è dimostrata predittiva di eventi avversi nell'arco dei successivi sei mesi . E' stato poi dimostrato un andamento parallelo della pressione d'incuneamento capillare polmonare, durante monitoraggio invasivo e del BNP ( dosato ogni due ore in pazienti ricoverati in terapia intensiva per SC acuto e trattati con terapia massimale ) anche se il suggerimento di utilizzare il dosaggio seriato del BNP, in sostituzione del monitoraggio invasivo, come guida all'ottimizzazione della terapia. non e' , allo stato attuale , completamente condivisibile.
Livelli di BNP persistentemente alti alla dimissione sono forti predittori di mortalità e di nuovo ricovero a 30 giorni e la riduzione consistente del BNP durante il periodo di degenza, intesa come misura dell'efficacia della terapia somministrata, e' un predittore di stabilità nel primo mese molto più affidabile della semplice valutazione clinica .Il raggiungimento del BNP euvolemico alla stabilizzazione puo' essere di grande aiuto per decidere la dimissione.. Non esiste, pero', un totale accordo circa il valore di BNP o di NT- pro BNP a cui affidarsi per questo scopo : alcuni studi consigliano una riduzione del 30% rispetto a quello dosato all' ingresso, altri , invece, propendono per un valore assoluto di BNP inferiore a 250- 350 pg/ml o inferiore a 4000 pg/ml se si utilizza il dosaggio del NT-proBNP.
La mancata riduzione dei livelli di PN dopo un trattamento intensivo o la persistenza di livelli elevati in fase di dimissione, sono indicatori di una prognosi sfavorevole a medio - breve termine e richiedono un' estrema personalizzazione del follow up .
Ed e' proprio nella fase cronica di malattia , all'interno di un programma di controlli ambulatoriali , che il valore prognostico del BNP ha assunto un ruolo di primo piano.
In tutto lo spettro della classe funzionale NYHA il BNP si e' rivelato come il parametro bioumorale che, indipendentemente dai dati emodinamici, e' in grado di fornire informazioni prognostiche relativamente alla mortalità e alla morbilità : i pazienti con bassi livelli plasmatici di BNP hanno una prognosi eccellente a lungo termine; d'altra parte alte concentrazioni di BNP sono correlate con una mortalità che arriva al 60% a 3 anni. In generale valori elevati di BNP identificano soggetti esposti ad un rischio aumentato di morte e morbilità per SC indipendentemente dalla presenza o meno di sottostante malattia coronarica. D'altra parte un BNP persistentemente elevato a tre mesi dall'ottimizzazione della terapia costituisce un fattore di rischio indipendente per mortalità , anche in presenza di riduzione dei sintomi e di aumento della frazione di eiezione , mentre i pazienti con bassa concentrazione di BNP hanno una buona prognosi , indipendentemente dal tipo di terapia somministrata. Il dosaggio del BNP , o di NT- pro BNP , potrebbe quindi, come vedremo nel dettaglio , aiutare ad ottimizzare la terapia.
Lo studio Val- HeFT, che costituisce un'ampia banca dati relativamente a pazienti ambulatoriali con SC cronico, ha inequivocabilmente dimostrato che i livelli plasmatici dei PN sono associati, in modo indipendente, a eventi come morte e ricovero ospedaliero per instabilizzazione dello scompenso. La stratificazione prognostica si affina ulteriormente ripetendone nel tempo il dosaggio .
Il ruolo prognostico del PN e' stato chiaramente dimostrato anche in altri contesti clinici quali lo SC a funzione sistolica del ventricolo sinistro conservata , l'ischemia miocardica e lo SC con insufficienza renale.
In quest'ultima condizione vi e' un aumento di tipo multifattoriale del BNP
, in parte provocato da una risposta controregolatoria cardiaca alla disfunzione renale, e non secondario alla ridotta clearance renale che invece gioca un ruolo maggiore per quanto riguarda la cinetica del NT-proBNP.

Il livello ematico di NT-pro BNP ha dimostrato un valore predittivo indipendente di ridotta sopravvivenza rispetto ad altri parametri prognostici consolidati quali il consumo di ossigeno al picco dell'esercizio, la frazione di eiezione e l' "heart failure survival score" ( HFSS) anche in un contesto di soggetti particolarmente compromessi valutati per eventuale inserimento in lista d'attesa per trapianto cardiaco .
Rimanendo nell'ambito della cardiopatia avanzata , in soggetti in classe funzionale NYHA III e IV nei quali si rilevava l' abbinamento di due indicatori di cardiopatia severa e di marcata attivazione neuroendocrina, ovvero livelli di BNP > 400 pg /ml e un intervallo QTc > 440 msec. all'elettrocardiogramma , e' stata rilevata una mortalità, sia improvvisa che per scompenso refrattario, del 32% a 6 mesi simile, pertanto, a quella dei pazienti dello studio REMATCH , indicando che questo tipo di parametri potessero essere utili nel selezionare coloro che potevano beneficiare dell'assistenza ventricolare sinistra meccanica.
Altri studi hanno confermato la correlazione significativa tra livelli di BNP e morte improvvisa anche in pazienti in II classe funzionale NYHA tanto da suggerire che il BNP potesse essere utilizzato per la stratificazione del rischio aritmico e quindi nella selezione dei pazienti in cui era giustificato l'impianto di defibrillatore per migliorarne la sopravvivenza
Il ruolo del BNP, come elemento aggiuntivo da affiancare ai parametri rilevati al test cardiopolmonare ( CPX ) , strumento chiave nelle selezione dei candidati a trapianto cardiaco , è stato sottolineato da vari studi alcuni dei quali condotti dal nostro gruppo. Abbiamo potuto dimostrare , infatti, che il BNP ha una buona correlazione con i parametri ventilatori rilevabili al CPX in tutte le fasce d'eta' costituendo un buon surrogato di essi quando il CPX non sia effettuabile o non sia disponibile . Inoltre , anche nei pazienti anziani e non piu' candidabili a trapianto cardiaco , inserito all'interno di una valutazione poliparametrica clinica , strumentale e bioumorale, e' in grado di affinare il giudizio prognostico e di aiutare a pianificare il follow up.

I PN COME GUIDA ALL'OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA
Un' interessante ipotesi di lavoro degli ultimi anni e' stata quella di verificare se il monitoraggio della concentrazione ematica del BNP potesse essere di aiuto nel guidare il clinico ad ottimizzare la terapia del paziente con SC e di conseguenza di migliorarne la prognosi .I primi studi che hanno incoraggiato questo percorso sono stati condotti su piccole casistiche e' hanno dimostrato non solo che la terapia con ace-inibitori titolata sulla base dell'andamento del BNP era in grado, rispetto al trattamento di tipo tradizionale , di provocare una inibizione più marcata e duratura del sistema renina- angiotensina- aldosterone ma soprattutto che la prognosi di pazienti ambulatoriali fosse significativamente migliore in coloro nei quali la terapia veniva "tarata" fino ad ottenere una normalizzazione dei livelli di BNP o di NT- pro BNP rispetto a quelli che venivano seguiti con il semplice follow-up clinico. Sulla base di queste evidenze preliminari e' stata valutata, da alcuni studi condotti su casistiche piu' ampie, l'ipotesi che la terapia BNP-guidata potesse essere prognosticamente vantaggiosa rispetto a quella clinica tradizionale. I risultati, pero' sono stati piuttosto contrastanti.
Nello studio STARS-BNP, il gruppo randomizzato a strategia BNP- guidata, il cui obiettivo era la titolazione della terapia suggerita dalle linee guida fino al raggiungimento di livelli di BNP <100 pg/ml, dimostrava una significativa riduzione del tasso di ospedalizzazione per scompenso o morte a 6 mesi e una migliore ottimizzazione della terapia. Purtoppo questi risultati interessanti non sono stati confermati dallo studio TIME-CHF , che coinvolgeva un gruppo di quasi 500 pazienti e utilizzava il dosaggio di NT-proBNP per guidare la terapia : nessuna differenza sull'endpoint primario ospedalizzazione- sopravvivenza libera da eventi a 18 mesi tra gestione tradizionale e gestione NT- pro BNP- guidata Successivamente e' stato pubblicato uno studio che confronta, dal punto di vista della stratificazione del rischio, diverse strategie di gestione multidisciplinare (infermieristica, specialistica, assistenza domiciliare) in associazione alla valutazione dei livelli di NT-proBNP : i risultati sono stati confortanti in quanto l'aggiunta del peptide natriuretico ha provocato una riduzione degli eventi avversi nei soggetti ad alto rischio.
Volendo riassumere il ruolo clinico del dosaggio dei PN nella stratificazione prognostica e nel follow up dello SC potremmo affermare che :
1) Nel paziente con SC cronico è importante conoscere un valore di BNP dosato in fase di stabilita' clinica (valore basale o "dry BNP ") per poter fare dei confronti intra- paziente nel corso del follow up.
2) In linea di massima un valore di BNP ?250- 350 pg/ml o di NT-proBNP ?4000 pg/ml alla dimissione è correlato con una bassa incidenza di eventi avversi e riflette verosimilmente una condizione di euvolemia.
3) Durante la fase cronica di follow up ambulatoriale la persistenza di elevati valori di BNP può essere la spia di un trattamento non ottimizzato e indirizzare il clinico verso scelte terapeutiche diverse.
4) Un aumento dei valori di PN superiore al 50% rispetto al valore di base in un paziente cronico deve essere un campanello di allarme d'instabilizzazione dello SC che impone una rivalutazione clinica e strumentale della cardiopatia allo scopo di prevenire l'ospedalizzazione.
5) La buona correlazione che i PN hanno dimostrato con parametri strumentali derivabili dall'ecocardiogramma e dal CPX li rendono dei buoni " sostituti " di queste indagini , facili da utilizzare, rapidi e ampiamente disponibili.
6) La terapia PN - guidata non ha dato risultati uniformi per cui non e' , allo stato attuale, da proporre di routine nel corso del follow up.

PN E PROGNOSI NELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE.
L'ischemia miocardica di per se' e la frequente concomitante disfunzione diastolica e sistolica del ventricolo sinistro provocano un aumento del tasso ematico di BNP facendo dei PN dei potenti predittori prognostici anche nell'ambito della cardiopatia ischemica.
Sono trascorsi molti molti anni da quando sono stati pubblicati i primi studi che dimostravano come i livelli di BNP e di NT- pro BNP fossero correlati alla mortalità e all'incidenza di recidive ischemiche. , fornendo informazioni aggiuntive ai convenzionali parametri utilizzati per la stratificazione del rischio e alla Troponina , in pazienti con infarto del miocardio con ( STEMI ) o senza sopraslivellamento del tratto ST ( NSTEMI ). In particolare la combinazione di frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta ed elevati livelli di PN identificava una popolazione di pazienti ad alto rischio di mortalita'.
Il potere predittivo del BNP, per quanto riguarda la sopravvivenza ed i ricoveri per SC, si e' dimostrato valido in tutto lo spettro delle sindromi coronariche acute ( SCA ) ; un valore soglia di BNP di 80 pg/ml, indipendentemente dai livelli di Troponina I e dal tipo di strategia terapeutica adottata, si correlava con una malattia coronarica multivasale e si dimostrava valido nel prevedere le recidive ischemiche , la morte e lo SC a breve termine nella popolazione dello studio TACTIS - TIMI 18 , composta da 1.676 pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST . I dati relativi a 6.809 pazienti , con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST coinvolti nello studio GUSTO IV , hanno dimostrato che i livelli plasmatici di NT -pro BNP erano strettamente correlati con la mortalita' ad un anno. La combinazione di elevati livelli di PN e di Troponina migliora la stratificazione prognostica nei pazienti con NSTEMI ; nelle SCA, in generale, valori elevati di PN aumentano la predittivita' degli " score " di rischio clinico.
Valori, rilevati al momento del ricovero per SCA, di BNP maggiori ad 80 pg/l e di NT-proBNP maggiori di 1170 pg/l per gli uomini e di 2150 pg/l per le donne identificano soggetti ad alto rischio.
D'altra parte i PN generalmente non sono predittori di reinfarto o di beneficio dopo strategia invasive per cui il loro utilizzo ottimale e' ancora incerto ; vari studi suggeriscono un confronto tra il dosaggio precoce con quello ottenuto successivamente per ottenere un piu' accurato potere predittivo. E' comunque ormai dimostrato che nello STEMI il tasso ematico dei PN aumenta rapidamente e si correla con l'area infartuale e con la disfunzione del ventricolo sinistro : livelli di NT-proBNP inferiori a 1115 pg/l identificano soggetti che presentano buona possibilita' di recupero dopo la fase acuta.
Nei pazienti con infarto acuto del miocardio complicato da shock cardiogeno livelli di NT-proBNP superiori a 12782 pg/l sono predittori di prognosi infausta a prescindere dalla rivascolarizzazione coronarica.
Il ruolo del BNP come parametro utile per stratificare la prognosi in un ambito di cardiopatia ischemica stabilizzata, quale l'angina da sforzo, e' stato sottolineato in uno studio condotto su pazienti con ischemia inducibile al test provocativo da cui emergeva una correlazione significativa tra livelli di BNP e comparsa d' ischemia inducibile solo nel gruppo di pazienti con pregresso infarto del miocardio .
Il ruolo prognostico del NT -pro BNP, inoltre, si mantiene anche nei pazienti apparentemente meno compromessi, ovvero in quelli in classe Killip I, suggerendo che possa rappresentare un mezzo per identificare i soggetti con ampia zona infartuale a rischio di sviluppare disfunzione ventricolare sinistra. .
Per concludere possiamo affermare che , nell'ambito delle SCA , i PN sono essenzialmente dei predittori di mortalita'.

CONCLUSIONI
Accanto dimostrazioni entusiasmanti che sembrerebbero conferire al BNP formidabili poteri in grado di aiutarci nel formulare la diagnosi di SC e nel prevedere la prognosi anche di altre patologie cardiache acute quali l'embolia polmonare e le SCA, restano ancora alcune perplessità che possono essere riassunte nei seguenti punti: 1) non e' chiaro se il BNP debba essere controllato in tutti i pazienti con SC o se solo negli instabili e con che cadenza temporale; 2 ) non è completamente conosciuto l'effetto dei vari farmaci comunemente utilizzati per il trattamento dello SC sulle concentrazioni ematiche di BNP; 3) non e' stato ancora definitivamente stabilito il ruolo dei PN come possibile guida all'ottimizzazione della terapia ; 4 ) resta ancora empirico il valore soglia di BNP / NT- pro BNP ( o la percentuale di variazione ) a cui affidarsi per pianificare la dimissione o per prevedere l'instabilizzazione nei pazienti cronici ; 5 ) nell'ambito cardiopatia ischemica resta il dubbio su quale sia il meccanismo responsabile dell'aumento della concentrazione di BNP: l'ischemia miocardia di per sé , la disfunzione emodinamica o ambedue . Non e' poi ancora chiaro se il dosaggio dei PN possa effettivamente aiutare nelle scelte terapeutiche e con che cadenza debba essere effettuato.
Nonostante queste residue perplessita', possiamo comunque affermare con certezza che il BNP è un marker polisemantico di SC in grado di riflettere affidabilmente sia il grado di attivazione neurormonale che il sovraccarico di pressione ventricolare. Per questo motivo il suo dosaggio ha ormai assunto un ruolo di primo piano all'interno della valutazione poliparametrica del paziente con SC acuto e cronico in quanto buon predittore di eventi che vanno dall'instabilizzazione delle condizioni di compenso alla morte improvvisa e puo ' essere strumento, per lo meno di supporto , per condurre
all' ottimizzazione della terapia . Analogamente, il suo dosaggio e l'osservazione del suo andamento nel tempo possono essere un valido aiuto nella stratificazione prognostica sia dei pazienti con embolia polmonare che di quelli con SCA accanto agli altri parametri tradizionali .


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