Cardiorete 2011

CERVELLO E STATINE

G. D'Angelo, A. Carbone, G. Bottiglieri, A. Catalano, M.L. Giovine,
P. Bottiglieri *
U.O. Cardiologia ASL SALERNO
* A, O. U. S. Giovanni di Dio e Ruggi d'Aragona Salerno

STRUTTURA DEL COLESTEROLO

Il colesterolo è uno STEROIDE cioè una molecola lipidica da quattro anelli policicloalifatici (condensati tra loro in formazione trans) e una coda alifatica, oltre ad eventuali gruppi funzionali.
L'uomo produce per biosintesi autonoma la maggior parte del colesterolo necessario, che negli adulti è tra 1 e 2 grammi al giorno e solo una piccola parte (in media 0,1 fino 0,3, massimo 0,5 grammi) viene assunta con l'alimentazione, che contribuisce solamente al 15% circa del valore di colesterolemia, agendo con meccanismo di feed-back sulla produzione endogena. Tutte le cellule dell'organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'acetilcoenzima A, ma la maggior parte viene prodotto dalla pelle, intestino e cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l'organismo. Come tutti i grassi, non è solubile nel sangue; pertanto per il trasporto ematico deve essere racchiuso in complessi aggregati: le lipoproteine, sotto forma di chilomicroni e VLDL (very low density lipoproteins).Il cervello è produttore di colesterolo, che è distribuito per il 70% nelle guaine mieliniche e per il rimanente

a livello delle membrane delle cellule neuronali ed astrocitiche ( A) . Il colesterolo rappresenta il 10-20% del cervello in toto e " viaggia " all'interno del sistema nervoso centrale mediante le Apo E ( il colesterolo dietetico non attraversa la barriera ematoencefalica).
Le tappe biosintetiche del colesterolo seguono la via metabolica dell'acido mevalonico. Tra i numerosi enzimi che intervengono in tale processo, un ruolo di primo piano è ricoperto dal HMG-CoA riduttasi, che interviene in una delle prime tappe catalizzando la riduzione dell'HMG-CoA a mevalonato. Questo enzima ha una vita media di sole 4 ore e la velocità con cui viene prodotto dipende dai livelli cellulari di colesterolo: quando sono bassi il ritmo di sintesi aumenta e viceversa. Pertanto l'attività dell' HMG-CoA riduttasi è inibita dal colesterolo neoformato e da quello assunto tramite le LDL.
L'inibizione o l'esaltazione di questo enzima può avvenire anche ad opera di ormoni: corticosteroidi e glucagone ne deprimono l'attività mentre insulina e ormoni tiroidei la esaltano.
Il colesterolo è un ingrediente essenziale della membrana cellulare di tutte le cellule animali: si inserisce fra i due strati di fosfolipidi aumentando la stabilità meccanica e la flessibilità delle cellule e contribuendo alla regolazione dello scambio di sostanze messaggere tramite la membrana cellulare.
Il colesterolo è la sostanza base per la sintesi degli ormoni steroidei come aldosterone, cortisone, testosterone, estradiolo ecc. ed è indispensabile per la crescita e divisione delle cellule.
Il colesterolo è il precursore della vitamina D e dei sali biliari, che servono ad emulsionare i lipidi alimentari per renderli assorbibili dall'intestino tenue. E' un componente dell'emoglobina.
L'importanza del colesterolo per la salute è dimostrata dalla Sindrome di Smith-Lemli-Opitz, un disordine causato da ridotta biosintesi di colesterolo, che si manifesta con insufficienza multiorgano.

" Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancor meno"Victor Hugo)


Come sopra detto il tessuto cerebrale è particolarmente ricco di colesterolo, che qui raggiunge il 25% del colesterolo totale presente nel corpo umano. Questa sostanza entra nella costituzione della mielina, che copre gli assoni dei nervi attraverso i quali si determina l'azione motoria e di pensiero, contribuisce alla formazione di sinapsi e connessioni tra neuroni, che ci danno la capacità di ricordare ed imparare, aiuta la comparsa del sonno, migliora la stabilità di membrana e con essa la trasmissione degli impulsi e le capacità cognitive e l'umore.
Da alcuni anni sono comparsi lavori scientifici, tesi a dimostrare i possibili effetti secondari alla limitazione nella produzione di mevanolato a seguito del blocco dell'enzima di membrana HMG-CoA reduttasi da parte ad esempio delle statine.
Questi lavori sono oggetto di numerose critiche sia relativamente all'impianto metodologico sia relativamente agli assunti fisiopatologici utilizzati per suffragare la validità dei risultati.
Il recente lavoro pubblicato nel 2009 su Proceedings of National Academy of Sciences redatto da Yeon-Kyun Shin, un professore di biofisica nel dipartimento di biochimica, biofisica e biologia molecolare della Iowa State University, ipotizza la possibilità di ridotta funzione cerebrale a seguito dell'impiego di statine; l'autore dimostrerebbe che i farmaci che riducono la produzione di colesterolo a livello del fegato, agiscono anche a livello della produzione cerebrale di colesterolo, influenzando il meccanismo del rilascio di neurotrasmettitori e, quindi, la capacità di ragionamento e di memorizzazione.
" HOW SMART YOU ARE AND HOW WELL YOU REMEMBER THINGS."
In stretto collegamento con i livelli di colesterolo possono essere sintomi come la depressione e l'ansia: la simvastatina, riducendo il colesterolo endocerebrale, determina alterazione nel metabolismo del 5-HT determinando alterazione della neurotrasmissione con comparsa di disturbi dell'umore.
In una recente analisi retrospettiva condotta in Canada su 300.000 pazienti di età ? 65a, sottoposti a intervento chirurgico elettivo, si è registrato un numero significativamente maggiore di casi con manifestazioni deliranti post-operatorie nei pazienti in terapia con statine rispetto a quello registrato nei pazienti. Che non assumevano statine.
Canadian researchers used a national database to conduct a retrospective analysis of nearly 300,000 patients (age, 65) who had undergone elective surgery. Patients who had been prescribed statins during the previous 90 days had a significantly higher risk for developing postoperative delirium than did statin nonusers

Le statine con la loro azione di riduzione sulla HMG-CoA riduttasi potrebbero ridurre la produzione di CoQ-10 nei mitocondri e potrebbero facilitare indirettamente l'aumento delle proteine TAU in neuroni e cellule gliali, nonché nei grovigli neuro fibrillari, condizioni anatomo-patologiche tipiche di malattie neurovegetative e del Morbo di Alzheimer.
Tutte queste ed altre segnalazioni di effetti collaterali possibili in corso di terapia con statine sono state raccolte in un lavoro sull' American Journal of Cardiovascular Drugs 2008;8(6):373-418 che ha preso in esame quasi 900 studi inerenti agli effetti collaterali degli inibitori dell' HMG-CoA reduttasi.
Questi studi frequentemente sono retrospettivi, riportano casi numericamente poco significativi, arruolano pazienti prevalentemente anziani con comorbilità e con politerapie, alcuni sono stati condotti su cavie.
Sul rapporto attuale tra impiego di statine e cervello, vi sono di converso molti dati acquisiti derivanti da lavori prospettici, su ampie casistiche e convalidati nel tempo.
Le statine sono oramai riconosciute quali molecole valide nel prevenire l'ictus e il TIA. Lo studio JUPITER, condotto su 17.802 soggetti, di cui 38% di sesso femminile, ha dimostrato che la somministrazione di rosuvastatina 20mg in prevenzione primaria, ha dimezzato il rischio di eventi cardio-cerebrovascolari (tra cui l'ictus), riducendone l'incidenza del 48%, con significatività statistica rispetto a placebo. Dopo follow-up di 1.9 anni, il trattamento con rosuvastatina ha determinato una riduzione del 55% di IM non fatale, del 47% di eventi cardiovascolari globali ( MI, Stroke, Morti cardiovascolari) e del 48% di nonfatal Stroke, peraltro senza evidenza di incremento di stroke emorragico. In particolare la riduzione dello Stroke ischemico nel gruppo trattato è risultata del 51% .


JUPITER: Stroke Outcomes with Rosuvastatin vs Placebo

End Point Rosuvastatin, n Placebo, n Hazard Ratio (95% CI) P
Any stroke 33 64 0.52 (0.34 - 0.79) .002
Nonfatal stroke 30 58 0.52 (0.33 - 0.80) .003
Fatal stroke 3 6 - -
Stroke type
Ischemic 23 47 0.49 (0.30 - 0.81) .004
Hemorrhagic 6 9 0.67 (0.24 - 1.88) .44
Unknown 4 8 - -


In questo studio si è registrato un incremento di emoglobina glicata e di diabete nel gruppo in trattamento con rosuvastatina (3.0% vs 2.4%) ma nessun particolare incremento di eventi avversi, in particolare relativamente a problematiche muscolari ed epatiche.
Ma l'azione delle statine non si esaurisce nella riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL attraverso la inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi, ma si manifesta anche su altri sistemi regolatori quali quelli relativi all'ossido nitrico, al glutammato, infiammazione, angiogenesi, aggregazione piastrinica, sistema immunitario, apoptosi.
L'impiego di statine nella prevenzione secondaria dello Stroke, dopo alcune incertezze indotte dai risultati di studi condotti senza una corretta selezione delle caratteristiche cliniche dei pazienti arruolati, è oggi una certezza.
I primi lavori furono fatti su pazienti affetti da CAD (coronary artery disease) e fu documentata una riduzione di circa il 30% di Stroke nei pazienti con valori di colesterolemia di base medio-alti trattati con statine (Blauw et al. 1997; Hebert et al. 1997).
Certamente lo studio più importante nella prevenzione secondaria dello Stroke è lo studio SPARCL (The stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels) , condotto da Amarenco et al. Su 4731 pazienti senza precedente storia di CAD e senza non-cardioembolic stroke o TIA. I pazienti sono stati randomizzati all'assunzione di 80 mg. pro die di Atorvastatina ed il follow-up è stato di 5 anni. L'assunzione di Atorvastatina si associava a riduzione del 16% di stroke globali, del 23% di ischemic stroke, del 26% di TIA e del 43% di fatal stroke oltre che ad una riduzione del 35% di eventi coronarici severi.
L'azione favorevole delle statine sul tessuto cerebrale è presente anche nella fase acuta dello Stroke: i pazienti in terapia con statine, che andavano incontro a Stroke, a pari gravità di esordio, mostravano un outcome a 3 mesi più favorevole rispetto a quelli con Stroke senza terapia in atto con statine (Marti-Fabregas et al. 2004),. E questo anche nei pazienti sottoposti a terapia trombolitica (Zhang et al. 2005). La controprova di questi effetti positivi delle statine a livello cerebrale nei pazienti con Stroke è dato da alcuni studi (Endres and Laufs, 2006; Blanco et al. 2007) che dimostrano l'effetto negativo da sospensione delle statine nella fase acuta con peggioramento del danno cerebrale, verosimilmente da riferire all'azione negativa sull'endotelio mediato dalla riduzione di ossido nitrico e dall'aumento delle risposte pro infiammatorie e pro trombotiche.

EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE

Tutti questi studi suggeriscono effetti neuro protettivi delle statine verosimilmente da collegare alla loro azione sui processi infiammatori: fattore di vonWillebrand, metallo proteinasi, adesione cellulare ecc. collegati a eventi trombotici e ad alterazione dell'integrità cellulare.
Alcuni lavori scientifici hanno prospettato l'ipotesi che esisterebbe una associazione tra bassi livelli di colesterolo e rischi di trasformazione emorragica (Lee et al. 2002; Yano et al. 1989). Nella pratica clinica in realtà, anche con livelli di LDL-colesterolo < 70mg/dL non è stato rilevato in pazienti senza precedente storia di Stroke, un rischio incrementato di emorragia intracerebrale (Wiviott et al. 2005; Waters et al. 2002).
In un recentissimo lavoro, pubblicato in questo mese di Settembre su Archives of Neurology , Daniel G. Hackam, MD, PhD, della University of Western Ontario, London, Canada, in un ampio studio retrospettivo su 17,872 pazienti (53% donne), ricoverati per stroke ischemico acuto tra il 1994 e il 2008, per il 50% dimessi con statine, in un follow-up medio di 4.2 anni, ha registrato 213 casi di emorragia intracerebrale (ICH): non vi era differenza statistica nel numero di episodi di ICH tra pazienti con e senza statine, anzi i casi risultavano lievemente più bassi nel gruppo statine (2.94 vs 3.71 episodi/1000pz./anno).
Due importanti studi , SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Lowering of Cholesterol Levels) trial e HPS (Heart Protection Study ) alcuni anni prima avevano dimostrato inequivocabilmente il beneficio delle statine nella prevenzione del "recurrent ischemic stroke", ma una sottoanalisi dei dati aveva messo in evidenza la presenza all'interno delle casistiche di un gruppo di pazienti con storia precedente di stroke ischemico o TIA, trattati con statine, nel quale si era determinato uno stroke emorragico.
Come interpretare questa discrepanza di risultati?
Gli studi SPARCL e HPS sono stati condotti su casistiche ridotte mentre lo studio canadese recente è più ampio ma retrospettivo. Inoltre manca un attento rilievo di cofattori in grado di determinare la comparsa di infarcimento emorragico in tutti questi pazienti ( ad es. impiego di antitrombotici o presenza di ipertensione arteriosa) e la impostazione degli studi è differente.
La conclusione relativamente a questa problematica rimane quella della indicazione alla terapia con statine nei pazienti con storia precedente di Stroke o TIA, tenendo in debito conto la presenza di storia di precedente episodi di emorragia intracerebrale e/o la presenza di fattori favorenti la possibile evoluzione emorragica di accidente cerebrovascolare acuto.
L'equipe di Sergi Martinez-Ramirez, del dipartimento di Neurologia presso l'hospital de la Santa Creu i Sant Pau, a Barcellona, ha recentemente pubblicato uno studio caso-controllo e una metanalisi sul pretrattamento con statine in pazienti con ictus ischemico sottoposti a trombolisi: su un totale di 182 pazienti (età media 68,3 anni, 54,3% uomini), non si sono registrate differenze significative tra pretrattati e non pretrattati con statine per quanto riguarda la emorragia intracranica sintomatica (3,3 versus 1,7%), così come per gli outcome favorevoli a breve (44,8 versus 56%) e lungo termine (40 versus 44,1%).
Nella metanalisi relativa a 1.055 pazienti, il pretrattamento con statine si è rivelato un fattore di rischio per emorragia intracranica sintomatica (rapporto crociato/odds ratio: 1,99), pur non essendo correlato né ad outcome funzionali a lungo termine né alla mortalità.
In considerazione della funzione pleiotropica delle statine, che si esplica attraverso la modulazione di mediatori dell'infiammazione quali ICAM-1(molecola di adesione leucocitaria), chemochine e
interleuchina 6 (Neurobiol Dis 2009;36:35-41) e la regolazione della produzione di ossido nitrico e nella modulazione della sintesi di eNOS (ossido nitrico sintetasi endoteliale), la ricerca si è impegnata nel valutare il possibile impiego di queste molecole in altre malattie neurodegenerative, quali la Malattia di Parkinson e la demenza senile, tra cui l'Alzheimer.
Studi epidemiologici recenti hanno riportato una possibile associazione fra alti livelli di colesterolo ed una maggiore incidenza di Malattia di Parkinson (MP), suggerendo un effetto "protettivo" delle statine. Studi sperimentali suggeriscono inoltre che le statine potrebbero esercitare il loro effetto anche sui processi infiammatori, caratterizzati dall'attivazione della microglia e dall'accumularsi di mediatori infiammatori quali citochine e proteasi a livello della sostanza nera e dello striato, che contribuirebbero alla patogenesi e progressione della MP (J Neurosci 2008:29;13543-56). Infine, le statine, in particolare la lovastatina, hanno mostrato risultati incoraggianti nella riduzione dell'incidenza e severità dei movimenti involontari indotti dalla levodopa in modelli animali di MP (J Neurosci 2008;28:4311-6). L'effetto sarebbe riconducibile ad una azione inibitoria delle statine a livello della via di segnalazione intracellulare implicata nella genesi delle discinesie, la via di ERK.
Per completezza di informazione va segnalata l'associazione rilevata da alcuni ricercatori tra basse concentrazioni di colesterolo LDL e il maggior rischio di Malattia di Parkinson.
Una breve trattazione va riservata infine al rapporto tra colesterolo, demenza senile e statine.
La demenza senile, considerati i dati relativi all'invecchiamento della popolazione e al numero di ultra settantacinquenni previsti nei prossimi decenni, rappresenterà la problematica assistenziale e socio-economica del prossimo futuro. Entro il 2020 in Europa il numero di persone affette da demenza salira' del 43 per cento, entro il 2040 addirittura del 100 per cento.
La malattia di Alzheimer è la piu' frequente tra le cause di demenza (43%-64%), con una prevalenza nella popolazione italiana ultrasessantacinquenne del 2001 del 3,5%, mentre la sua incidenza e' pari a circa 65.000 nuovi casi l'anno.
Studi su animali hanno indicato che alti livelli di colesterolo possono promuovere la produzione di beta-amiloide, accelerando la progressione della malattia di Alzheimer.
Pertanto i farmaci che abbassano i livelli di colesterolo, come le statine, possono influenzare in modo favorevole il decorso della malattia.
Sulla base di questi assunti Sparks L et al hanno pubblicato su Arch Neurol 2005 uno studio su 67 pazienti con malattia di Alzheimer lieve-moderata ( punteggio di 12-28 al Mini-Mental State Examination ), suddividendoli in 2 gruppi con e senza Atorvastatina 80mg: gli effetti benefici del farmaco sono risultati significativi, ma gli autori sottolineano l'esiguità della casistica e la necessità di conferma.
Feldman HH et al su Neurology 2010 in uno studio internazionale, multicentrico, in doppio-cieco, randomizzato e a gruppi paralleli, ha valutato un totale di 640 pazienti di età compresa tra 50 e 90 anni, affetti da malattia di Alzheimer da moderata a grave ( punteggio Mini-Mental State Examination 13-25): l'Atorvastatina non è risultata associata a un significativo beneficio clinico in un periodo di 72 settimane. Questo trattamento è risultato in genere ben tollerato, senza eventi avversi inaspettati.
Lavori più recenti sul possibile impiego di statine nella prevenzione dell'Alzheimer hanno confermato la mancanza di beneficio di queste molecole. .
Sano M et al. hanno riportato sempre sulla rivista Neurology di Agosto 2011 i risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco sull'impiego di simvastatina 40mg. versus placebo in pazienti affetti da Alzheimer: a 18 mesi la riduzione delle capacità cognitive e delle funzioni risultava identica nel gruppo placebo e nel gruppo trattato con statine.
Di qui la conclusione dell'autore: " Statins should not be prescribed with any expectation that they prevent or treat Alzheimer disease ".

Alla fine di questo percorso difficile e contrastato sul rapporto tra colesterolo, cervello ed impiego delle statine, ci sembra opportuno riportare una bella osservazione contenuta nella tesi di laurea di una nostra giovane collega:
" senza il colesterolo non sarebbe possibile la vita(ruolo delle membrane), tanto meno quella intelligente(ruolo nel Sistema Nervoso Centrale) e non sarebbe possibile la crescita degli organismi(ruolo nella sintesi di un grandissimo numero di ormoni) e tanto meno la riproduzione(ruolo nella sintesi degli ormoni sessuali). Per ironia della sorte però nella maggior parte delle morti degli uomini, il colesterolo svolge un ruolo fondamentale quale fattore di rischio".