Cardiorete 2011

PROCESSO AL FARMACO "GENERICO": L'ACCUSA

Luigi Di Gregorio
Mmg, Vallo della Lucania

LA PREMESSA
Il farmaco "generico" o "equivalente" (introdotto dall'art. 130, comma 3 della L. 28.12.1995, n. 549) è una specialità medicinale definita come "bio-equivalente" ad un prodotto il cui brevetto è scaduto e del quale ha il medesimo comportamento. E' del tutto superfluo precisare che l'introduzione degli equivalenti sia stato un passo avanti nella normativa farmaceutica nazionale anche se arrivata, come sempre succede, in netto ritardo rispetto agli altri Stati Europei. La legge stabilisce che il farmacista deve informare il cittadino sulla possibilità di sostituire il farmaco prescritto dal medico con il generico corrispondente, qualora disponibile in commercio. Tale facoltà viene meno solo nel caso in cui il medico apponga sulla ricetta l'indicazione "non sostituibile". Il cittadino è libero di non accettare la proposta di sostituzione: in tal caso la differenza fra il prezzo del medicinale prescritto e quello del generico corrispondente sarà a suo carico (e non a carico del SSN).
Il prezzo al pubblico degli equivalenti è stabilito in almeno il 20% in meno rispetto all'originatore. Per i medicinali in Classe A il prezzo è stabilito attraverso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Dal 2007 in poi, i generici hanno ottenuto un prezzo pari al 50% rispetto al farmaco di marca corrispondente. I farmaci di Classe C hanno un prezzo stabilito liberamente dall'azienda, purché sia, almeno del 20% più basso rispetto all'originale.
I Medici di Medicina generale hanno, ormai da anni, adeguato le loro prescrizioni a queste nuove norme come dimostra la quota sempre crescente di equivalenti prescritti. Il fatto di essere ancora piuttosto lontani dalle medie europee dipende dalla difficoltà di vincere certe diffidenze che sono sicuramente più dei Pazienti che dei Medici. Ma bisogna pur considerare che la prudenza dei Medici deriva non certo da sciocchi preconcetti bensì dall'esperienza nella pratica clinica quotidiana che, non proprio raramente, fa registrare una qualche perplessità su rischi ed efficacia dei farmaci di cui trattiamo.

LA BIOEQUIVALENZA
Va subito chiarito che due farmaci che contengono la stessa quantità di principio attivo ed hanno la stessa forma farmaceutica sono per definizione "equivalenti farmaceutici" ma non sono necessariamente "bioequivalenti" né equivalenti dal punto di vista terapeutico, poiché i diversi eccipienti e la diversa preparazione possono modificare la disponibilità del farmaco ad esercitare l'azione terapeutica desiderata.
Non è dunque sufficiente che la dose di principio attivo contenuta nei farmaci sia uguale, ma dovranno risultare identici anche numerosi altri parametri, quali efficacia terapeutica, potenza dell'azione, tempo di comparsa dell'effetto e della sua durata, effetti collaterali e loro incidenza.
I parametri farmacocinetici che vengono studiati sono in particolare l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC) e la concentrazione di picco (Cmax). I due parametri devono essere sovrapponibili per il prodotto equivalente e di marca, con un margine di tolleranza del 20%. Due formulazioni sono definite bioequivalenti se si può determinare che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come "intervallo accettabile" di bioequivalenza, fissato nell'intervallo 0,80-1,25 convenzionalmente ritenuto compatibile con l'equivalenza terapeutica.
Esula dalle finalità di questa relazione, la disamina tecnico-scientifica dei complessi meccanismi utilizzati per condurre e valutare studi di bioequivalenza, pur tuttavia è opportuno considerare come per diversi anni vi sono state numerose perplessità su questi studi e, solo nello scorso anno, è entrata in vigore la prima revisione della linea guida EMA ( la più accreditata a livello Europeo) sulla conduzione degli studi di BE (bioequivalenza) , nonché la prima linea guida Europea sulla conduzione degli studi analitici. Questa iniziativa ha lo scopo di migliorare in maniera significativa l'intero sistema. I primi bilanci sull'applicazione di questa nuova versione si potranno fare a fine 2011.

I DUBBI
I tests di bioequivalenza, come vengono attualmente effettuati, consentono di stimare una "bioequivalenza media di popolazione" e non una "bioequivalenza individuale". In base a queste considerazioni il medico e il paziente che utilizzino un farmaco bioequivalente possono aspettarsi un risultato terapeutico "mediamente equivalente" nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma non è possibile fornire informazioni circa la probabilità che la risposta del singolo paziente alle due diverse formulazioni sia la stessa. Alcuni altri problemi sono stati sottostimati o del tutto trascurati, proviamo a considerarli singolarmente:
1. Pur rimanendo quindi valido genericamente il concetto di sostituibilità tra il farmaco di riferimento e un farmaco generico bioequivalente, è evidente come possa essere importante per il medico conoscere, per i singoli prodotti alternativi equivalenti, il range di scostamento dei parametri di confronto onde poter eventualmente scegliere il prodotto che più si avvicina a quello di riferimento. Inoltre, questa variabilità "interna" tra farmaci generici non permette un diretto confronto tra loro in quanto essi vengono confrontati esclusivamente con la specialità di riferimento; non è facile, quindi, estrapolare una equivalenza tra loro. Il concetto di bioequivalenza non gode sempre della "proprietà transitiva": non è possibile concludere, senza una verifica diretta, che due prodotti, ciascuno bioequivalente con lo stesso standard di riferimento, siano bioequivalenti tra loro. Questo problema ovviamente è uno dei maggiori ostacoli alla libera sostituibilità del prodotto.
2.Abbiamo visto come due farmaci siano considerati bioequivalenti quando i loro profili concentrazione-tempo ottenuti con la stessa dose somministrata sono così simili che è ragionevolmente impossibile che producano differenze rilevanti sia negli effetti terapeutici che in quelli avversi o collaterali. In effetti, i controlli effettuati danno uno scarto di biodisponibilità inferiore o uguale in tutto e per tutto alle fisiologiche differenze individuali di assorbimento, durata nel tempo e velocità di eliminazione del farmaco stesso presente in natura da individuo a individuo. Però, la sperimentazione dei farmaci equivalenti si effettua solo su individui volontari sani: manca una reale, approfondita sperimentazione del farmaco equivalente sul malato (come avviene per i farmaci brevettati) e mancano, di conseguenza, studi statistici di efficacia prodotti su un campione di soggetti malati, almeno in Italia.
3.Un altro dubbio sollevato è la validità di questo riferimento standard del 20% nella variazione in più o in meno di efficacia di un farmaco che viene valutata in modo troppo generico e non tiene conto del fatto che alcune categorie di farmaci hanno un' efficacia che potrebbe risentire di variazioni individuali inferiori al 20%. E' il caso, per esempio, dei farmaci anticoagulanti, soprattutto quelli assunti per os, degli antiepilettici e degli antiaritmici, considerati da tutti poco maneggevoli perché sensibili a scarti di efficacia troppo piccoli rispetto a farmaci che dimostrano comunque la loro efficacia anche in condizioni di assorbimento e di eliminazione molto diverse tra loro. Si tratta di farmaci e/o di classi di farmaci a "ristretto indice terapeutico" per i quali piccole variazioni di biodisponibilità possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza.
4.Un ulteriore rilievo va fatto sulla qualità e sulla natura degli eccipienti utilizzati per confezionare e stabilizzare i farmaci. Secondo la legge DLgs323 del 20/06/96, la normativa sui farmaci generici prevede che essi debbano avere la stessa composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche ma la normativa non prevede la regolamentazione degli eccipienti contenuti nelle varie preparazioni farmaceutiche. Il problema, in certi casi, non è di poco conto, soprattutto in pediatria dove si fa molto uso di sciroppi con edulcoranti, sospensioni orali che prevedono la preparazione estemporanea del farmaco in forma granulare e preparazioni dermatologiche i cui componenti devono essere sempre molto sicuri. Vi possono, infatti, essere allergie o intolleranze a eccipienti diversi rispetto a quelli contenuti nel farmaco di riferimento.
5.Un'ultima eccezione che viene sollevata nei confronti dei farmaci generici è la qualità e la raffinatezza delle tecnologie che le industrie produttrici di farmaci generici utilizzano per la preparazione degli stessi che non è detto sia sempre uguale a quella utilizzata per la preparazione del farmaco di riferimento. Alcune differenze di tecnologia si traducono anche in differenza di presentazione finale del farmaco equivalente: differenze nelle preparazioni granulari, e, soprattutto nella solubilità dei farmaci da utilizzare per via parenterale. Quanto queste differenze incidano sulla biodisponibilità e sull'azione biologica del farmaco non è ancora dato sapere, ma la compliance del Paziente abituato ad altissimi profili di qualità, ne risente in maniera determinante!

GLI STUDI DI FARMACOLOGIA CLINICA "POST-MARKETING"
Alcuni dati presenti nella letteratura medico-scientifica internazionale, alcune esperienze condotte in Italia e le segnalazioni di reazioni avverse ai farmaci presenti nel database dell'AIFA (compresi i casi di inefficacia terapeutica), concorrono a sostenere l'ipotesi che nei mercati farmaceutici di vari Paesi (compresa l'Italia) accanto a farmaci equivalenti di buona qualità siano presenti anche farmaci equivalenti di scarsa qualità. Solo un cenno a qualche studio più significativo effettuato su farmaci di uso comune (da Quaderni della Società Italiana di Farmacologia, marzo 2011)
1. Uno studio retrospettivo su 975 pazienti, nei quali il trattamento con warfarina sodica (farmaco di marca) era stato sostituito con warfarin clatrato (farmaco equivalente), ha evidenziato casi nei quali era stato necessario somministrare dosi più elevate del prodotto equivalente per mantenere i valori target di INR precedentemente raggiunti con il prodotto di marca1.
2. Uno studio retrospettivo, condotto su 671 pazienti epilettici, ha evidenziato che in 187 pazienti il farmaco antiepilettico di marca era stato sostituito con un farmaco equivalente, e che in 51 di questi pazienti (27%) era stato necessario ritornare al trattamento con il farmaco di marca. In particolare, l'uso di lamotrigina generica era risultato associato a un aumento del numero di visite specialistiche di controllo e di ricoveri ospedalieri2.
3. Uno studio ha esaminato l'incidenza di infezioni batteriche postoperatorie in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per impianto di bypass aorto-coronarico dopo profi lassi antibiotica con cefuroxima di marca o generica. Lo studio ha evidenziato una incidenza significativa più elevata di infezioni post-operatorie dopo trattamento con cefuroxima generica3.
4. Uno studio clinico post-marketing di equivalenza farmacocinetica, condotto su volontari sani presso il Centro di Farmacologia Clinica per la Sperimentazione
dei Farmaci dell'Azienda Ospedaliero- Universitaria Pisana, ha posto a confronto due formulazioni generiche di amoxicillina con la rispettiva formulazione di marca. Lo studio ha inoltre valutato la BE tra le due formulazioni generiche di amoxicillina. La sperimentazione è stata condotta nel rispetto dei criteri standard stabiliti dalle linee guida internazionali sulla determinazione della BE. I risultati hanno evidenziato che una delle due formulazioni generiche di amoxicillina esaminate non è bioequivalente al prodotto di marca. Inoltre, non è stata riscontrata BE tra le due formulazioni generiche di amoxicillina4.
5. Uno studio post-marketing in vitro ha confrontato i profili di dissoluzione in vitro di 8 formulazioni generiche di enalapril maleato con la rispettiva formulazione di marca. I profi li di dissoluzione dei prodotti equivalenti sono risultati significativamente differenti rispetto a quello del prodotto di marca, soprattutto a causa di fenomeni di degradazione del principio attivo5.
6. Un altro studio, sempre in vitro, ha confrontato 35 formulazioni generiche di carvedilolo (compresse da 6,25-12,5-25 mg), prodotte da 20 aziende farmaceutiche e commercializzate in 19 Paesi, con le rispettive formulazioni di marca. Lo studio ha evidenziato: 3 formulazioni generiche contenenti quantità di principio attivo non conformi allo standard; 1 formulazione generica contenente impurità in eccesso di 0,3%; 11 formulazioni generiche di durezza non conforme allo standard; 9 formulazioni generiche con profili di dissoluzione in vitro non equivalenti a quelli delle formulazioni di marca: gli autori hanno concluso che le formulazioni generiche di carvedilolo non conformi agli standard di qualità potrebbero essere responsabili di fallimenti terapeutici e/o di effetti avversi6.
7. Uno studio post-marketing ha valutato i profili di disintegrazione/ dissoluzione in vitro di 13 formulazioni generiche di alendronato (compresse da 70 mg) in confronto alla formulazione di marca. I risultati hanno evidenziato che: 9 formulazioni generiche si disintegravano da 2 a 10 volte più velocemente rispetto alla formulazione di marca; 3 formulazioni generiche si disintegravano 5 volte più lentamente rispetto alla formulazione di marca; solo una formulazione generica mostrava un profilo di disintegrazione equivalente a quello della formulazione di marca.

LE CONCLUSIONI
Tutte queste considerazioni ci fanno concludere che i farmaci equivalenti non possono essere etichettati come gemelli dei farmaci di riferimento ma solo come farmaci simili e non sempre del tutto sovrapponibili.
Bisogna insistere perché migliorino e si affinino i test di bioequivalenza con studi non solo su un campione di individui sani ma anche sui malati proprio di quelle patologie che i farmaci intendono curare, così come è molto importante che vengano portati avanti ulteriori approfonditi studi longitudinali sulla bioequivalenza individuale. Questo problema è stato già affrontato negli Stati Uniti, dove un "Orange Book" periodicamente aggiornato e consultabile sul web, riporta tutte le bioequivalenze studiate, indicando per ogni farmaco equivalente la sua sostituibilità con altri prodotti.
Per finire solo una considerazione di ordine pratico per evidenziare un aspetto che potrebbe sembrare, solo apparentemente, di poca importanza. Pazienti anziani, di spessore intellettuale non elevato sono abituati a "riconoscere" le medicine di cui fanno uso da anni. La loro continua sostituzione (in farmacia non sono sempre disponibili equivalenti della stessa Azienda) crea non poco disagio e può innescare pericolose difficoltà nella loro quotidiana assunzione. Ancora oggi ci si chiede "che fine ha fatto la mia vecchia medicina?" o " le mie pillole erano bianche come mai queste sono di un altro colore?" o ancora "non ci capisco più nulla, riconoscevo i miei farmaci dalla scatola ma queste confezioni cambiano ogni volta…".
Banalità? Forse, ma credo che qualche piccolo accorgimento (compresa l'uniformità delle schede tecniche) da parte dei Produttori di farmaci equivalenti potrebbe far lievitare la quota di generici prescritti a tutto vantaggio del SSN e dei Pazienti che sono e restano i veri protagonisti di questa vicenda!
In definitiva: no ai pregiudizi sui farmaci equivalenti, ma sicuramente si a maggiori studi, maggiore attenzione alle esigenze di chi li deve assumere e maggiore consapevolezza al momento della loro prescrizione.

BIBLIOGRAFIA

1.Halkin H, Shapiro J, Kurnik D. et al. Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clin Pharmacol Ther 74, 215-221, 2003.

2.LeLorier J, Duh MS, Paradis PE, et al. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy. Neurology 70, 2179-2186, 2008.

3.Mastoraki Michalopoulos , Kriaras I, et al. Incidence of postoperative infections in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery receiving antimicrobial prophylaxis with original and generic cefuroxime. J Infection 56, 35-39, 2008.

4.Del Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, et al. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations: a post-marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 68, 34-42, 2009.

5.Lima DM, Dias Dos Santos L, Lima EM. Stability and in vitro release profile of enalapril maleate from different commercially available tablets: possible therapeutic implications. J Pharmaceutic Biomed Analysis 47, 934-937, 2008

6.Smith JC, Tarocco G, Merazzi F, Salzmann U. Are generic formulations of carvedilol of inferior pharmaceutical quality compared with the branded formulation? Curr Med Res Opin 22, 709, 2006

7.Epstein S, Cryer B, Ragi S, et al. Disintegration/dissolution profi les of copies of Fosamax (alendronate).Curr Med Res Opin 19, 781- 789, 2003