Storia dell’ Ezetimibe

nella prevenzione cardiovascolare :

dalla fisiopatologia agli studi clinici

fino alla nota 13

 

Gian Piero Perna*, Ilaria Battistoni*, Gianluigi Saponara**

*Cardiologia e UTIC “GM Lancisi” , Ospedali Riuniti di Ancona

** Università degli Studi di Perugia

 

Introduzione

La riduzione delle lipoproteine a bassa densità (LDL)  costituisce il principale obiettivo della terapia di prevenzione cardiovascolare, sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria. Per la loro capacità di ridurre le LDL con l’ antagonismo della CoA-reduttasi,  le statine hanno assunto un ruolo centrale nella prevenzione degli eventi , e le linee-guidar raccomandano con elevato grado di evidenza la somministrazione di questi farmaci secondo modalità di impiego finalizzate a raggiungere target lipidici che sono tanto più “ambiziosi” quanto maggiore è il profilo di rischio del singolo paziente da trattare. Nei pazienti con elevato rischio cardiovascolare il target da raggiungere è stabilito in livelli di LDL-C < 100 mg/dl e preferibilmente < 70 mg/dl nei pazienti a rischio più elevato come i pazienti con Sindrome Coronarica Acuta (SCA) o i diabetici con manifestazioni cliniche di malattia cardiovascolare. Numerosi studi osservazionali e survey europee mostrano come il raggiungimento del target nella pratica clinica in pazienti ad alto rischio cardiovascolare sia limitato a una percentuale di pazienti < 30% nonostante il trattamento con statine. Il mancato raggiungimento del target nonostante un trattamento dietetico adeguato può essere determinato da diversi fattori :

a)      dosi non appropriate di statine per intolleranza agli inibitori della CoA reduttasi

b)      efficacia parziale di dosi adeguate di statine per distanza tra target e livelli iniziali di LDL-C > 50%

E’ pertanto necessario disporre di farmaci con meccanismo diverso dalla inibizione della CoA-reduttasi che possano essere efficacemente associate alle statine o sostituirle.

L’ Ezetimibe inibisce l'assorbimento del colesterolo biliare ed intestinale e riduce significativamente il colesterolo LDL (LDL-C) e non-HDL  (non-HDL-C) quando utilizzato da solo o in combinazione con statine.

 Nonostante i benefici della riduzione del  colesterolo con ezetimibe, usato da solo o in associazione, molte polemiche si sono innescate in passato rispetto al beneficio clinico di questo farmaco , sia in termini di efficacia che di sicurezza. Queste polemiche sono state determinate sostanzialmente da 2 studi sperimentali : à l’ ENHANCE trial , che non mostrava differenze significative tra statina e statina + ezetimibe nella riduzione del burden aterosclerotico stimato con la misurazione dello spessore del complesso intima-media delle carotidi  (C-IMT) in pazienti con ipercolesterolemia familiare ;

à lo studio SEAS   che in pazienti anziani con stenosi aortica mostrava un trend negativo , peraltro non statisticamente significativo, per mortalità da cancro nei pazienti trattati con ezetimibe, a fronte di un mancato raggiungimento dell’ obiettivo primario dello studio stesso , costituito dalla progressione clinico-strumentale della valvulopatia aortica degenerativa.

Sulla base delle controversie generate da questi due studi per lungo tempo l’ ezetimibe non è stato considerato come un farmaco “di prima linea” nel trattamento delle dislipidemie e nella prevenzione cardiovascolare.

La pubblicazione di diverse revisioni cliniche, di metanalisi e di studi clinici randomizzati che hanno verificato le ipotesi generate dall’ ENHANCE e dal  SEAShanno sostanzialmente modificato queste iniziali perplessità , e oggi l’ uso clinico dell’ Ezetimibe da solo o in associazione alle statine è considerato da tutte le Linee-Guida e dalla ultima nota 13 aggiornata dell’ AIFA.

Appare perciò utile una revisione e una puntualizzazione dei meccanismi biologici, degli effetti sui lipidi , della sicurezza e dell’ efficacia clinica dell’ Ezetimibe finalizzata a definirne il ruolo reale che il farmaco può avere nella pratica clinica.

 

Meccanismo di azione

I livelli plasmatici di  colesterolo derivano da 2 fonti primarie : la  production da parte del fegato e dei tessuti  periferici e l’ assorbimento intestinale del colesterolo di origine  dietetica e biliare.I livelli plasmatici di colesterolo sono regolati da una relazione  interattivatra la produzione epatica e l’ assorbimento  intestinale. L’Ezetimibe inibisce il trasporto di colesterolo inibendo la Proteina di Niemann-Pick C1-Like -1 (NPC1L1) che a sua volta regola il trasporto del colesterolo nell’ enterocita e l’ interfaccia con l’ epatocita con un meccanismo non del tutto chiarito a livello molecolare. Riducendo l’ assorbimento di colesterolo nell’ enterocita e nell’ epatocita , la formazione di chilomicroni e la loro secrezione e contemporaneamente il flusso retrogrado del colesterolo dalla bile, l’ ezetimibedepleta il  pool epatico di  colesterolo and aumenta la espressione dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti. Il risultato è la riduzione dei livelli serici di LDL.

Dopo essere stato metabolizzato per processo di glucoronidazionenel piccolo intestino e nel fegato , l’ ezetimibe viene escreto nella bile nuovamente nel lume intestinale, e può nuovamente inibire la  NPC1L1 . Questo circuito enteroeptaico rende conto della lunga emivita del farmaco (22 h) L’ Ezetimibenon viene metabolizzato a livello del cytocromo P450 e di conseguenza non ha interazioni con i farmaci metabolizzati a questo livello , diversamente dalle statine. Tuttavia la biodisponiblità dell’ Ezetimibe può essere aumentata da  fibrati e ciclosporina .

La terapia con Statine riduce  significativamente le LDL-C (35%–60%). Tuttavia  la inibizione della produzione di  colesterolo nel fegato da parte delle  statine determina un aumento compensatorio nella  produzione di recettori  LDL nel fegato ed aumenta l’ uptake epatico delle LDL-C sieriche  aumentando nel contempo il colesterolo  intestinale  Di converso , il trattamento con ezetimibe in monoterapia sembrerebbe indurre la espressione della  HMG-CoA reduttasi . In conseguenza di questi effetti compensatori , il  trattamento combinato con statine ed ezetimibe ha un effetto  additivo sulla riduzione dei livelli di LDL.

 

Efficacia dell’ Ezetimibe

Una  meta-analisi di 8 trials controllati verso placebo (2700 pts con ipercolesterolemia ) indica che in monoterapia l’ ezetimibe a 10 mg die per un minimo di 12 settimane riduce del 18.5% le  LDL-C , aumenta del 3% le  HDL-C, riduce i trigliceridi dell’ 8% e del 13% il  colesterolo totale . La terapia di combinazione (ezetimibepiu statine)  è maggiormente efficace rispetto alla terapia con sole statine , incrementando del 16-20% la riduzione delle LDL-C e del colesterolo totale. La combinazione con l’ ezetimibe sortisce in realtà effetti diversi secondo la statina con cui viene associata : i migliori risultati si ottengono in associazione con la atorvastatina (LDL-C -80% con atorva 80 + ezetimibe 10 mg) che tra le statine sembra essere quella che maggiormente attiva il circolo entero-epatico del colesterolo. La associazione atorvastatina-ezetimibe , riducendo intensivamente le LDL-C, riduce anche la hs-CRP (-36% rispetto alla sola statina). La tabella 1, che riporta la riduzione percentuale delle LDL-C con le varie statine disponibili in Italia, dimostra come quando sia necessaria una riduzione delle LDL superiore al 50% la associazione con ezetimibe sia sempre da considerare, soprattutto se per favorire il mantenimento dell’ effetto a distanza si ritenga utile utilizzare dosaggi non massimali di statine allo scopo di ridurre i potenziali effetti collaterali e in particolare le mialgie con o senza aumento delle CK muscolari. Coerentemente con i dati di efficacia, la ultima nota 13 ha approvato la prescrivibilità dell’ Ezetimibe in associazione con le statine per il raggiungimento del target terapeutico, e in monoterapia per i pazienti che non tollerano le statine.

 

Sicurezza dell’ Ezetimibe

Rispetto a  tutti gli altri  farmaci utilizzati per la riduzione dei lipidi (statine, niacina, fibrati) l’ ezetimibe inmonoterapia appare il farmaco più sicuro. Sia in monoterapia sia in combinazionecon altri farmaci e in particolare con le statine la sicurezza dell’ ezetimibe è stata ben documentata . L’ ezetimibe causa aumento delle transaminasi simili al placebo inmonoterapia , e anche in  combinazione con le  statine non si hanno incrementi superiori rispetto al solo trattamento con inibitori della CoA-reduttasi. A parità di riduzione delle LDL-C, utilizzando dosaggi più bassi di statine, l’ aumento delle transaminasi è inferiore. In una meta-analisi di 18 trailscon  statina  piùezetimibe o placebo in 14,471 soggetti le mialgiecon o senza miosite o aumento della CKsono riportate comunemente con le statine, ma non con l’ ezetimibe; l’ associazione non aumenta il rischio di mialgia o rabdomiolisi.

Alcuni trials e metanalisi hanno segnalato un rischio aumentato di cancro associate a bassi livelli di LDL-C .

Nello studio SEAS una aumentata incidenza di cancro è stata riportatanel gruppo trattato con  ezetimibepiu statina rispetto al gruppo trattato con sola simvastatina : 11.1% vs 7.5%. Tuttavia una analisi combinata di trial più ampi (SHARP, IMPROVE-IT e lo stesso SEAS) non ha supportato questo dato.

La mancata correlazione tra ezetimibe e aumentata incidenza di cancro è stata confermata anche da studi osservazionali nella pratica clinica quotidiana.

Diverse metanalisi hanno successivamente smentito la correlazione tra assunzione di statine e cancro, evidenziando come l’ incidenza di cancro fosse semplicemente correlata alla età avanzata e ai bassi livelli di LDL-C indipendentemente dalla assunzione di statine o altri farmaci ipolipemizzanti.

 

 

 

Figura 1 . Riduzione degli eventi cardiovascolari nello SHARP e nel SEAS, in relazione alla riduzione delle LDL. I dati sono espressi in comparazione con la metanalisi del Cholesterol Treatment Trialist.

 

Trial Clinici con Ezetimibe

La efficacia dell’ ezetimibe in associazione alle statine è stata valutata in diversi contesti clinici.

Nello studio SEAS pazienti con stenosi aortica lieve-moderata e senza indicazione a terapia con statine venivano trattati con simvastatina40 mg + ezetimibe 10 e confrontati con un gruppo in placebo.  Riducendo il colesterolo LDL del 61% , pur non modificando il decorso clinico della stenosi aortica , la associazione simvastatina/ezetimibe riduceva del 41% gli eventi cardiovascolari complessivi, con una proporzionalità diretta tra entità della riduzione delle LDL e riduzione degli eventi e con una maggiore evidenza nel sottogruppo di pazienti con minore entità della stenosi aortica (Figura 1). Nello studio SHARP pazienti con insufficienza renale cronica (dializzati e non dializzati) venivano trattati con simvastatina 20 mg + ezetimibe 10 mg , e confrontati con pazienti in placebo. Dopo 5 anni di trattamento i pazienti trattati con la associazione mostravano una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (-17%, p = 0.0021),con stretta correlazione tra riduzione delle LDL e riduzione della mortalità e in assenza di effetti sfavorevoli significativi, inclusi rabdomiolisi e miopatie. La efficacia della associazione Ezetimibe/Simvastatina nello SHARP è apparentemente in contrasto con i risultati ottenuti con la rosuvastatina (AURORA) e con la atorvastatina (4D) , trials nei quali gli effetti neutri sono spiegati dalla selezione di pazienti più gravi , già in dialisi, mentre nello SHARP solo 1/3 dei pazienti era già stato avviato alla dialisi : tale considerazione indica che in generale i benefici del trattamento ipolipemizzante possono essere ottenuti nei pazienti con stadio meno avanzato di malattia. Nello studio IMPROVE-IT , il cui arruolamento si è chiuso in giugno 2013, la associazione Ezetimibe/Simvastatina è stata testata in 18.000 pts  con SCA recente. Al momento sono solo noti i dati di safety . L’ ipotesi di lavoro è che la riduzione ulteriore delle LDL  rispetto al gruppo placebo , con livelli attesi in entrambi i gruppi inferiori ai target dell’ ATP III per i pazienti ad alto rischio (52 vs 66 mg/dl ) possa condizionare una ulteriore riduzione del numero di eventi. Per tale motivo è stato necessario un disegno di studio “event-drive” , di adeguata potenza statistica, e l’ attesa per questi dati si è necessariamente allungata.

 

Conclusioni

Le controversie che hanno accompagnato la introduzione dell’ Ezetimibe nella terapia cardiovascolare sono ormai superate. L’ Ezetimibe è un farmaco sicuro, ed efficace nel ridurre le LDL-C sia in monoterapia che in associazione ad altre statine, ed è risultato efficace nel ridurre gli eventi cardiovascolari anche in pazienti “complessi” quali i pazienti con insufficienza renale.  Gli ambiti di impiego dell’ ezetimibe nella terapia cardiovascolare – in monoterapia nei pazienti che non tollerano le statine e in associazione alle statine per il raggiungimento del target – sono stati anche “sanciti” dalla nuova nota 13, che ha riconosciuto il favorevole profilo costo/efficacia del farmaco in queste due importanti condizioni cliniche di impiego.