LA TERAPIA ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA NELL’ANZIANO E NEL GRANDE ANZIANO

TRA VECCHI E NUOVI FARMACI

 

Emilio Di Lorenzo

Laboratorio di Emodinamica e Cardiologia Interventistica

A.O.R.N. San G. Moscati – Avellino

 

Introduzione L'invecchiamento è un importante fattore di rischio cardiovascolare e la malattia coronarica (CAD) è la causa più comune di morte negli anziani (1). È importante sottolineare che, a causa dell’aumento della vita media la popolazione geriatrica è in rapida espansione nei paesi industrializzati.

La terapia antitrombotica rappresenta un cardine del trattamento in pazienti con CAD​​. Anche se i benefici della terapia farmacologica nei pazienti anziani con CAD ​​sono ben stabiliti, gli anziani sono in genere più vulnerabili agli effetti negativi degli antitrombotici. Ciò può essere ulteriormente aggravato dalla concomitante presenza di fattori di rischio tromboembolico, come la fibrillazione atriale, che richiedono anche regimi terapeutici dedicati. La sfida nei pazienti anziani più che negli altri pazienti è quella di  individualizzare la terapia ed i regimi di dosaggio allo scopo di bilanciare i profili di sicurezza ed efficacia della terapia antitrombotica

 

Considerazioni biologiche e Farmacologiche negli anziani. Le alterazioni età-dipendenti dell’emostasi negli anziani sono state ampiamente descritte. In sintesi, negli anziani si verifica uno spostamento della bilancia emostatica verso una maggiore coagulazione ed una diminuzione della fibrinolisi (2).

L'invecchiamento può anche portare a cambiamenti intrinseci delle piastrine che si associano ad una aumentata reattività piastrinica. In aggiunta alle variazione dei fattori emostatici con l'età, alcuni fattori aggiuntivi come la stasi ematica, la degenerazione vascolare e la disfunzione endoteliale giocano un ruolo chiave nella maggiore attivazione piastrinica  (3-6).

Inoltre, diversi aspetti farmacologici devono essere considerati nella gestione di terapie antitrombotiche nelle persone anziane, come, ad esempio, i cambiamenti legati all'età nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo, clearance dei farmaci antitrombotici e la politerapia che è comune nei pazienti anziani e che li espone a un maggior rischio di interazioni negative tra farmaci.

 

 

I Farmaci Antipiastrinici. Attualmente, non esiste nessun generale consenso sulla definizione di anziani, e quindi, generalizzare i dati dai diversi trial è spesso problematico anche in considerazione che i pazienti anziani sono spesso esclusi dagli  studi clinici. La scarsità di dati basati sull'evidenza, i problemi di sicurezza e le sempre più frequenti disparità economiche spesso si traducono in un sostanziale sottoutilizzo delle terapie antitrombotiche in pazienti più anziani (7,8).

 

Aspirina

Pochissimi studi di prevenzione primaria o secondaria hanno specificatamente affrontato il rapporto rischio-beneficio dell'aspirina nella popolazione anziana, e i dati disponibili in pazienti anziani sono spesso derivati ​​da ampi studi clinici in cui i pazienti sono stratificati per età. Ad esempio i benefici assoluti ed i rischi in prevenzione primaria dell’aspirina negli anziani non è completamente noto. Infatti, anche se in pazienti con elevato rischio trombotico di base sono più alte le probabilità di trarre beneficio dell’aspirina, le complicanze emorragiche tra cui ictus e sanguinamento gastrointestinale sono più comuni negli anziani e potrebbero contrastare il beneficio in termini di rischio ischemico. In una meta-analisi di 195 studi (135.000 pazienti) dalla Antiplatelet Trialists' Collaboration, ha evidenziato che l'uso di aspirina in prevenzione secondaria si associa ad una riduzione del 22% del rischio combinato di morte vascolare, infarto miocardico e ictus (9). La riduzione del rischio relativo è simile tra i gruppi di diversa età (19,4% vs 23,1% sia pazienti di età superiore a 65 anni che inferiore ai 65 anni) con l’evidenza di una riduzione del rischio assoluto maggiore beneficio negli anziani (4,5% vs 3,3).  L’incidenza globale di emorragie maggiori con aspirina era 1.6, ma veniva compensata dalla riduzione degli eventi ischemici punto in tutte le categorie di rischio elevato. Le linee guida ACC / AHA, consigliamo l'uso di aspirina, in assenza di controindicazioni assolute, in pazienti con angina cronica stabile (10), sindrome coronarica acuta (ACS), (11,12).

In conclusione i dati supportano l'uso di aspirina per la prevenzione secondaria degli eventi vascolari nei pazienti anziani senza suggerire modifiche di dosaggio in base all'età, consigliando dosaggi fra 75 - 150 mg di aspirina che hanno dimostrato di essere efficace quanto le dosi più elevate con un minor rischio di tossicità e sanguinamenti gastrointestinale.

 

Tienopiridine

Da più di dieci anni le linee guida raccomandano clopidogrel come alternativa all’aspirina nei pazienti intoleranti all’aspirina per la prevenzione secondaria delle recidive di eventi ischemici (13). Nei pazienti con SCA e sottoposti a PCI , le linee guida raccomandano l'uso di clopidogrel in aggiunta all'aspirina (11, 12). Nel CURE la combinazione di clopidogrel con l'aspirina è stata associata ad una riduzione del 20% dell’endo point composito (morte cardiovascolare , infarto miocardico non fatale o ictus) e di un incremento del 38% di sanguinamento maggiore a 1 anno nella popolazione generale rispetto alla sola aspirina (13) . Rispetto ai pazienti più giovani, quelli di età superiore a 65 anni di età hanno mostrato analoga riduzione del rischio assoluto (2,0 % vs 2,2 %) ma una minore riduzione del rischio relativo (13,1 % vs 28,9 %) associata alla somministrazione di clopidogrel. Tuttavia, il clopidogrel si mostrava particolarmente efficace in pazienti con elevato TIMI risk score o in quelli sottoposti a PCI, caratteristiche spesso presenti nei soggetti anziani (14,15) .

Recentemente sono stati introdotti nella pratica clinica due nuovi farmaci tienopiridinici, il prasugrel ed il ticagrelor che hanno, rispetto al clopidogre, il vantaggio di non essere limitati da fenomeni di farmacoresistenza legata a fattori genetici o metabilici.

Il TRITON - TIMI 38, ha confrontato il prasugrel ed il clopidogrel, aggiunti all’aspirina, in pazienti con SCA STEMI e NSTEMI sottoposti a rivascolarizzazione miocardica (16).Il prasugrel ha determinato riduzione del rischio di eventi ischemici del 19 % rispetto a clopidogrel in pazienti affetti da SCA ad alto rischio sottoposti a PCI . Anche se prasugrel si associa ad un aumento del rischio del 32% di sanguinamenti maggiori in particolare quelli legati alla eventuale rivascolarizzazione chirurgica, il beneficio clinico netto era ancora in favore di prasugrel nella popolazione generale. L’aumentato rischio emorragico del prasugrel era particolarmente accentuato in alcuni sottogruppi di pazienti, in particolare quelli con recente evente ischemico cerebrale o ictus, di età superiore a 75 anni e quelli con peso inferiore a 60 kg.  Sulla base di questi risultati, l'uso di prasugrel in pazienti di età superiore a 75  anni non è generalmente raccomandato. Tuttavia, US Food and Drug Administration ( FDA ) suggerisce che in assenza di altre controindicazioni ed in pazienti con alto rischio ischemico (diabete o una storia di infarto del miocardio), il prasugrel può essere somministrato anche in questi pazienti.Il PLATO ha testato il ticagrelor ed il clopidogrel, aggiunti all’aspirina in pazienti con SCA STEMI e NSTEMI sottoposti a rivascolarizzazione miocardica o a terapia medica (17). Il ticagrelor ha determinato una riduzione del 16% degli eventi ischemici rispetto al clopidogrel. Anche il ticagrelor si è associato ad un lieve incremento  di sanguinamenti maggiori rispetto al clopidogrel ma nei pazienti sottoposti a CABG, al contrario, è stata osservata una minore incidenza di sanguinamenti. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti non sottoposti a strategia invsasiva, il ticagrelor si è dimostrato molto più efficace del clopidogrel. Nel gruppo di pazienti con età maggiore di 65 anni il ticagrelor ha determinato una riduzione sia del rischio assoluto (2,8% vs 1,3%) che del rischio relativo (17,0 % vs 15,0%) di eventi ischemici. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 75 anni tale beneficio era di dimensioni ridotte e soprattutto non statisticamente significativo rispetto al clopidogrel.In conclusione, i dati al momento disponibili suggerirebbero, almeno nei pazienti di età superiore ai 75 anni con SCA o sottoposti a PCI, l’utilizzo del clopidogrel essendo il prasugrel, al momento controindicato in questa categoria di pazienti ed il ticagrelor non determinare enormi benefici.  In casi particolari di pazienti anziani con SCA e con elevato rischio di eventi ischemici ed un rischio presunto di sanguinamenti non eccessivo l’uso del ticagrelor o prasugrel potrebbe essere preso in considerazione.

 

Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa (GPi)

Le attuali linee guida delle principali società scientifiche raccomandano l'uso di GPi (abciximab, tirofiban, eptifibatide) in casi selezionati di pazienti (es diabetici) con SCA sottoposti ad angioplastica coronarica senza dare indicazioni relative a limitazioni legate all’età dei pazienti (11,12) .Tuttavia, in considerazione che tali farmaci sono estremamente potenti ed associati ad un significativo rischio emorragico e che i pazienti anziani sono quelli più a rischio per sanguinamenti, l’utilizzo di tali farmaci soprattutto in pazienti di età superiore ai 75 anni andrebbe valutato con attenzione. Inoltre, il dosaggio corretto di queste molecole è estremamente prono ad errori e va regolato sulla base della clearance della creatinina (GFR), di conseguenza nei pazienti anziani, in cui spesso la GFR è ridotta, il rischio di sovradosaggio è molto alto. Una sottoanalisi dello studio CADILLAC trial ha dimostrato che la somministrazione di abciximab di routine, non determinava significativi  benefici nei pazienti anziani con infarto miocardico acuto sottoposti a PCI primaria (18). Allo stesso modo, i dati del ISAR - REACT 2 trial (19) hanno suggerito che l'abciximab come terapia aggiuntiva in pazienti con SCA sottoposti a PCI, può dare minori beneficio nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani

 

Conclusioni. I cambiamenti fisiologici che accompagnano l'invecchiamento hanno un importante impatto sugli effetti di agenti terapeutici, compresi i farmaci antitrombotici. Dato che le malattie su base aterotrombotica aumentano con l’età che la prevalenza della popolazione anziana è in continua crescita, la gestione corretta delle terapie antitrombotiche in questo gruppo di pazienti ad alto rischio ischemico ed emorragico è di fondamentale importanza.  La mancanza di studi dedicati agli anziani, che spesso sono esclusi da studi clinici su larga scala, si traduce in una mancanza di raccomandazioni chiare sulle linee guida rendendo più alta la probabilità di scelte talvolta arbitrarie

 

BIBLIOGRAFIA

 

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11. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non- ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2007;50:e1–157.

12. Kushner FG, Hand M, Smith SC, et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with STelevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;54:2205– 41.

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15. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, et al., Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation in various risk groups. Circulation 2002;106: 1622–6.

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18. Guagliumi G, Stone GW, Cox DA, et al. Outcome in elderly patients undergoing primary coronary intervention for acute myocardial infarction:

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19. Ndrepea G, Kastrati A, Mehilli J, et al. Age-dependent effect of abciximab in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions. Circulation 2006; 114:2040