Malattia Cardiovascolare e declino cognitivo nell’anziano e nel grande anziano

 

Raffaele Rotunno

S.C. UTIC-Cardiologia Ospedale di Roccadaspide ASL SALERNO

 

 

Le malattie neurodegenerative e cerebrovascolari sono le cause più comuni di declino cognitivonell’anziano.Se l’aterosclerosi e lo stroke  rappresentano il prototipo della malattia cerebrovascolare, la malattia di  Alzheimer,definita dalla presenza di diffuse placche neuritiche (NP) e grovigli neurofibrillari (NFT), rappresenta quello del disordine neurodegenerativo.                                                                                                                       Oltre la metà dei casi di demenza nell’anziano è dovuta alla malattia di Alzheimer, seguita dalla demenza vascolare, che rende conto del 20-25% dei casi.                                                                                                                                                                                          Il concetto di ‘demenza vascolare’ storicamente  si  basa sulla presenza di stroke ( demenza poststroke) o sul rilievo di multipli infarti corticali ( demenza multinfartuale); pur tuttavia,  negli ultimi anni si sono moltiplicate le prove dell’esito in demenza della malattia dei piccoli vasi in sede sottocorticale (demenza vascolareischemicasottocorticale).  Sino a circa 1/3 dei pz con stroke sviluppano una condizione di demenza nei tre mesi successivi all’evento; tanto accade, in particolare, in presenza di localizzazione del danno nell’emisfero sn ‘dominante’ e nei pz più anziani, meno acculturati con storia di precedente malattia cerebrovascolare (1). In un lavoro del 1974 Hachinski (2) et al. cercarono di dimostrare che oltre la malattia di Alzheimer non era l’‘arteriosclerosi cerebrale’a causare più comunemente negli anziani deficit cognitivo, bensì  la presenza di multipli infarti cerebrali;sostennero che era molto improbabile che il progressivo coinvolgimento delle arterie cerebrali ( arteria cerebrale anteriore, media e posteriore) o delle arterie maggiori extracraniche da parte dell’aterosclerosiinduca uno stato di ischemia cronica del cervello tale da produrre               un deterioramento mentale; peraltro, di già alcuni anni prima Fisher (3), confortato da una lunga osservazioneclinica, aveva sostenuto che ‘‘cerebrovasculardementiais a matter of strokes large and small’’. Il rilievodi demenza multinfartuale di fatto è dovuto il più delle volte ad episodi trombo- embolici, secondari a malattia delle arterie extracraniche o cardiaca, e solo raramente a trombosi in situ dei vasi cerebrali (4).Se responsabile della demenza post stroke e multinfartuale è la patologia dei grossi vasi cerebrali e del collo, colpevole della  demenza vascolare ischemica sottocorticale è la malattia dei piccoli vasi, che causa primariamente in tale sede infarti lacunari e lesioni della sostanza bianca.In questa forma di demenza si sovrappongono, quindi, due entità cliniche, entrambe correlate all’insulto ipertensivo: la malattia di Binswanger, che si presenta con lesioni ischemiche della sostanza bianca, e lo stato lacunare ( étatlacunaire), dovuto al rilievodi infarti lacunari. Gli infarti lacunari (lacune residue di piccoli infarti di diametro sino a 15 mm) sono di solito dovuti a processi di sclerosi a danno delle piccole arterie perforanti, che penetrano nelle strutture cerebrali profonde (ad es., i nuclei della base, la capsula interna, il talamo, il ponte): l’ipertrofia della tunica media, le alterazioni fibrinoidi e la lipoialinosi restringono gradualmente il lume di queste arterie, ostacolandone il flusso ematico sino all’occlusione. Quando nelle arteriole dei territori cerebrali sottocorticali si producono allo stesso modo stenosi critiche -senza chiusura completa- si ha una ipoperfusione a valle, che crea le condizioni per un ‘infarto incompiuto’, diffuso della sostanza bianca (5-6), ovvero per un danno selettivo solo di alcune sue componenti cellulari (malattia di Binswanger): si osserva così una perdita di oligodendrociti, che si associa a degradazione della mielina edanno assonale con attivazione reattiva della microglia (7). Le due condizioni patologiche, la demenza di Alzheimer e quella vascolare, spesso nell’anziano riconoscono meccanismi patogenetici comuni e/o additivi, interagendo in termini di espressione clinica del deterioramento cognitivo.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          Nel NunStudy, uno studio longitudinale condotto sull’invecchiamento presso una Congregazione di suore con età tra i 75 ed i 102 anni, si è rilevato che quando alla presenza nella corteccia cerebrale di lesioni neuropatologiche tipiche del morbo di Alzheimer, placche senili e grovigli neurofibrillari, si accompagna il reperto anche solo di 1o 2 infarti lacunari in sede sottocorticale la prevalenza di demenza aumenta in modo significativo, ancor più rispetto al rilievodi ampi infarti corticali (8).  Questo studio indica che anche piccoli infarti in regioni strategiche del cervello possono essere sufficienti a precipitare nella demenza soggetti resi di già vulnerabili dalla presenza nella neocorteccia di lesioni neuropatologiche ‘tipo alattiadiAlzheimer’Peraltro, poiché la prevalenza di entrambe queste condizioni patologiche incrementa con l’età,un numero significativo di soggetti anziani può sviluppare demenza come conseguenza di entrambe le malattie( demenza mista).                                   Sino ad alcuni anni fa tali condizioni patologiche venivano considerate oltre che distinte anche indipendenti.Di recente, come già accennato,ha guadagnato terreno il concetto che i fattori di rischio per l’aterosclerosi sianoanche fattori di rischio per la malattia di Alzheimer.Alcuni di questi sono modificabili e, quindi,  di particolare interesseperché attraverso il loro controllo si può influenzare  non solo il decorso della malattia vascolare -come già noto-, ma persino di quella degenerativa.Per quattro di questi fattori di rischio, diabete tipo 2, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemiae infiammazione, sono stati condotti studi epidemiologici longitudinali, che hanno evidenziatola loro associazionead un incrementodel  rischio di deficit cognitivo e di demenzaanche del tipo di Alzheimer. Nel 2005 Cukierman et al. ( 9)hanno pubblicato una review sistematica degli studi condotti in pazienti con diabete di tipo 2, che valutavano la funzione cognitiva all’inizio e durante il follow-up; in questa  review i soggetti con diabete di tipo 2, quando posti a confronto con i soggetti non diabetici, avevano 1.2 volte più probabilità di andare incontro a declino cognitivo ed 1.6 volte più probabilità di svilupparesuccessivamente nel tempo una demenza.Nel Rotterdam Study il diabete mellitoquasi raddoppia durante un periodo di follow-up di 2 anni il rischio di demenza, per lo più di malattia di Alzheimer (10)Come spiegare l’associazione tra diabete e declino cognitivo?                                                                                                     Innanzitutto, il diabete è associato con malattia micro e macrovascolare, che abbiamo visto incrementareil rischio di deterioramento cognitivo e di demenza.Sappiamo ancora che tra gli effetti correlati con l’iperglicemia cronica vi è la glicazione non enzimatica delle proteine esposte agli zuccheria formare i cosiddetti AGE ( advancedglycation end products): gli AGE si generano più velocemente nell’anziano diabetico epossono contribuire alla formazione nel cervello di placche di beta-amiloide e grovigli neuro fibrillari (11).L’ipertensione è stata identificata come il fattore di rischio maggiore per lo sviluppo di tutti i tipi di demenza in molteplici studi epidemiologici prospettici.                                                                                                                      Tuttavia, alcuni studi non confermano questa relazione o rilevano persino che,se valori elevati di pressione arteriosa sistolica si associano ad un aumento del rischio di demenza, allo stesso modo una eccessiva riduzione dei valori della pressione diastolica -soprattutto in presenza di farmaci antipertensivi- si correla alla comparsa della malattia di Alzheimer, suggerendo la possibilità di una relazione ad U tra pressione sanguigna e senno; occorre ricordare a tal proposito che con l’età,mentre la pressione arteriosa sistolica incrementa, la pressione arteriosa diastolica si riduce e tanto accade nell’anziano a causa dell’incremento dell’abnormalaorticstiffnessa seguito dello spargersi dell’aterosclerosi:ritorna il link tra lesione vascolaredemenza(12).Nello studio longitudinale condotto negli anni ’90 dagli  psichiatri di Goteborg su anziani ipertesi lapressione sanguigna, elevata all’inizio dello studio, diminuiva negli anni che precedevano l’insorgenza della demenza; rimaneda chiarire in che misura il calo della pressione sanguigna prima dell’esordio della demenzasia una conseguenza piuttosto che una causa della comparsa della malattia cerebrale(13).                                                                                                                                                                   L'Honolulu–Asia AgingStudy (HAAS) è il primo studio longitudinale a mostrare chela presenza di elevati  livelli di pressione del sangue nella mezza età ( < 69 anni)è predittiva della comparsa di demenza nell’età senile ( > 70 anni):quasi 4000individui ( giapponesi- americani) di età compresa tra i 45 ed i 68 anni sono stati seguiti per26 anni, rilevando una forte associazione tra ipertensione( PA > 160/95 mmHg ) non trattata in età adulta ed entrambi i tipi di demenza, vascolare e di Alzheimer, nell’età senile.                                                                                                                            Nell’Uppsala LongitudinalStudy la pressione arteriosa, rilevata in individuiall’età di 50 anni,nel corso del follow-up successivo durato 40 anni si è associatapositivamente sia con la demenza vascolare che mista, non con quella di Alzheimer (15).                                      Nel soggetto iperteso è senza dubbio la malattia cerebro-vascolare la causa maggiore di incremento del rischio di declino cognitivo e di demenza.Il meccanismo attraverso il quale l’ipertensione arteriosa contribuisce allo sviluppo ed alla progressione del danno cerebrovascolareè duplice (16): da un lato è responsabile di lesioni vascolari macroscopiche, quali infarti-sia sintomatici che silenti (17) - o emorragie cerebrali, dall’altro determina lesioni vascolari microscopiche; tipicamente queste ultime lesioni riguardano  le piccole arterie perforanti, che penetrano nelle strutture cerebrali profonde( angiopatia ipertensiva).                                                                                                                                                       Lo studio prospettico condotto nella popolazione delle cittadineKuopio e Joensuunella Finlandia orientale ha rilevato che gli adulti ipertesi presentavano più frequentemente da vecchi la malattia di Alzheimer (18).          Tale dato trovava conforto nei risultati della ricerca condotta nei giapponesi-americani,arruolati nel HAAS,sulle possibili relazioni tra i livelli della pressione arteriosa durante la mezza età e la presenza nel cervello all'autopsia di grovigli neurofibrillari (NFT) e placche neuritiche (NP):la elevata pressione sistolica in età adulta si associava con un maggior numerodi NP nella neocorteccia e nell'ippocampo, la elevata pressione diastolica  conun maggior numero di NFT nell’ippocampo.   Tali risultati stavano ad indicare che oltre all'associazione scontata con le lesioni cerebrovascolari l’ipertensione mostrava una relazione diretta con le lesioni microscopiche degenerative tipiche della malattia di Alzheimer  (19).                                                                                            Nei cittadini di Kuopio e Joensuu veniva rilevato che anche la presenza di ipercolesterolemianella mezza età si associava alla comparsa di malattia di Alzheimer nella vecchiaia (18).                       Tale associazione ha suscitato particolare interesse perché la principale proteina ‘carrier’del colesterolo nel cervello è rappresentata dalla apoE, il cui allele apoE-4 è un marker di aumentato rischio sia di ipercolesterolemia sia di malattia di Alzheimer (20):la isoforma apoE4  promuovela deposizione di amiloide , maggior componente delle placche neuritiche ( NP) e la fosforilazione della proteina maggior componente dei grovigli neurofibrillari (NFT).                                                                       Gli effetti del colesterolo sulla demenza possono, peraltro, essere mediati dal danno vascolare aterosclerotico con disregolazione del flusso arterioso cerebrale sino alla ipoperfusione(21).L’alterata produzione di energia nel cervello, secondaria alla  ipoperfusione, stimola l’enzima BACE 1 ( beta- site amyloid precursor protein-cleavingenzyme) a promuovere la produzionedi amiloide  ed a modulare la iperfosforilazionedell’aproteinaAd oggi, pur tuttavia, sono ancora insufficienti gli studi sulla interazione tra colesterolo, genotipo apoE e malattia di Alzheimer.                          Nell’ABC study ( Aging and Body Composition) i soggetti con sindrome metabolica ed elevati livellidei markers dell’infiammazione (IL-6 e PCR) andavano incontro adun maggior deterioramento cognitivo rispetto a quelli con sindrome metabolica e bassi livellidei markers dell’infiammazione(23). Una recente metanalisi (24) di studi osservazionali,che hanno investigato l’associazione tra markers dell’infiammazione e rischiodi demenza, ha rilevato che livelli più alti di PCR e di IL-6si  accompagnano rispettivamente con un incremento del rischio di demenza del 45% e del 32 %; quando è stato ricercato solo il link con la malattia di Alzheimer, non si è evidenziataalcuna correlazione con la IL-6 e si è osservato un aumento del rischio soltanto del 21% in presenza di livelli piùaltidiPCR.      Pur tuttavia, le citochine, le proteine della fase acuta della infiammazione ed i loro recettori sono sovraespressi nel cervello dei malati di Alzheimer accanto all’abbondanza di microglia, attivata nelladifesa  immunitaria.E’ verosimile che la presenza di ‘ low grade inflammation’ sistemica, correlata alla comparsa di malattia cardiovascolare (25), può a sua volta agire come trait d’union e contribuire al danno cerebrovascolare, riscontrato nella demenza di tipodegenerativo.  Prove crescenti, difatti, si stanno accumulando ad indicare che la malattia di Alzheimer è una malattia vascolare con conseguenze neurodegenerative piuttosto che un disturbo neurodegenerativo con conseguenze vascolari(26).Le evidenze qui riportate ed altri lavori indicano una forte associazione oltre delle demenzevascolari, anche dellamalattia di Alzheimer con i fattori di rischio cardiovascolare: l’ipoperfusione cerebrale sembra essere l’elementocentrale dimediazione.Su questa linea interpretativa si comprendeperchè la disfunzione sistolicadel ventricolo sn,che riduce ulteriormenteil flusso cerebrale, comprometta ancor piùle capacità mentali, l’attenzione e la memoria del soggetto anziano (27).Al momento attuale, comunque, i dati raccolti sullacorrelazione tra scompenso cardiaco e demenza non sono conclusivi ed ideficit cognitividescritti possono essere legati anche ad eventuali cofattori  come la fibrillazione atriale ed il potenziale danno ischemico cerebrale associato  a tale aritmia (28).

 

bibliografia

 

1)       Clinical Determinants of Poststroke Dementia                                                                                                           TarjaPohjasvaara, TimoErkinjuntti, R. Ylikoski, M. Hietanen, RistoVataja and MarkkuKasteStroke. 1998;29:75-81

2)       Multi-InfarctDementia      V.C. Hachinski, N.A. Lassen, J. MarshallThe Lancet 1974, 2: 207-9

3)       Cerebral Vascular Diseases       Fisher C. M.     6th Princeton Conference; p.  232,  New York 1968                                                                                                  

4)       Nature of occlusions of the middle cerebral arteryLhermitte F, Gautier JC,  Deousnè C     Neurology 1970, 20,82

5)       Subcortical ischaemic vascular dementia.RománGC,et al. Lancet Neurol. 2002 Nov;1(7):426-36

6)       Vascular Cognitive Impairment in Clinical PracticeLars-OlofWahlund et al

 (Small-vessel diseases of the brain; pag 118-130;Raj N. Kalaria and TimoErkinjuntti)CAMBRIDGE UNIVERSITY PRESS 2009

7)       Alterations in Glia and Axons in the Brains of Binswanger’s Disease Patients                    Ichiro Akiguchi et al.Stroke. 1997 Jul;28(7):1423-9.  

8)       Brain infarction and clinical expression of Alzheimer disease, The Nun study                                                     David A Snowdon et al.       JAMA, 1997;277:813-817    

9)       Cognitive decline and dementia in diabetessystematic overview of  prospective observational studiesT. Cukierman . H. C. Gerstein . J. D. WilliamsonDiabetologia (2005) 48: 2460–2469

10)    Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study.

Ott A, S tolk RP, van Harskamp F, Pols HA, Hofman A, Breteler MMNeurology 1999, 53:1937-1942.

11)   Advanced Maillard reaction end products are associated with Alzheimer disease pathology       Mark A. Smith*T, Shinji Taneda et al

Proc. Nati. Acad. Sci. USA Vol. 91, pp. 5710-5714, June 1994

12)   Low blood pressure and risk of dementia in the Kungsholmen project: a 6-year follow-up study.Qiu C, von SE, Fastbom J, Winblad B, Fratiglioni L.

ArchNeurol. 2003;60:223-228.

 

13)    15-year longitudinal study of blood pressure and dementia

IngmarSkoog et al.Lancet 1996; 347:1141-45

14)   Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu–Asia aging study

Lenore J. Launer et al    Neurobiology of Aging 21 (2000) 49–55

15)   Vascular Risk Factors and Dementia: 40-Year Follow-Up of a Population-Based Cohort önnemaa E. • Zethelius B. • Lannfelt L. • Kilander L.                                                                         Rönnemaa E. · Zethelius B. · Lannfelt L. · Kilander L.                                  Dement GeriatrCognDisord 2011;31:460–466 

16)   Blood pressure, cognitive functions, and prevention of dementias n older patients with hypertensionBirkenhäger WH et al                                                                                                                                                   

Arch Intern Med 2001;161:152-6

17)   Silent Brain Infarcts and the Risk of Dementia and Cognitive Decline

Sarah E. Vermeer et al.     N Engl J Med 2003;348:1215-22

18)   Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based studyMiiaKivipelto et al.                                                                                                                                                                     BMJ 2001;322:1447–51

19)   Midlife blood pressure and neuritic plaques, neurofibrillary tangles, and brain weight at death: the HAAS. Honolulu-Asia aging Study                                                                                                                               Petrovitch H, White LR, IzmirilianG,Hardman J, Foley DJ, Launer LJ et al.                                                                                                                                  Neurobiol Aging. 2000 Jan-Feb;21(1):57-62.

20)   Molecular genetics of Alzheimer’s disease St George-Hyslop PHBiol Psychiatry 2000; 47:183-99

21)   Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam StudyHofman A, Ott A, Breteler MM, et al

        Lancet. 1997;349(9046):151-154

22) Cerebral hemodynamics and vascular risk factors: setting the stage for Alzheimer’s disease   Jack C. de la Torre        Journal of Alzheimer’s Disease; 32(2012):553-567                                                                                                                                                    

23) The Metabolic Syndrome, Inflammation, and Risk of Cognitive Decline                                                                       

Kristine Yaffe et al.    JAMA. 2004;292:2237-224224)  The Role of Peripheral Inflammatory Markers in Dementia and Alzheimer’s Disease: A Meta-Analysis Alain KoyamaJ Gerontol A BiolSci Med Sci. 2013;68(4):433–440

25)Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention         Ridker PM       Circulation. 2003;107: 363–369                                                                                                                                                                        26)Evidence that Alzheimer’s disease is a microvascular disorder: the role of constitutive nitric oxideJ.C. de la Torre ,G.B. Stefano   Brain Research Reviews 34 (2000) 119–13627)  Cognitive and brain changes associated with ischaemic heart disease and heart failure   Almeida et al.      Eur Heart J. 2002; 33( 14): 1769-76                                                                                                                                                               28)Cognitive impairment in heart failure:a systematic review of the literature

Vogels et al.Eur J Heart Fail 2007; 9 (5): 440-9