il punto sull’impianto percutaneo di valvola aortica

 

Gennaro Santoro

Dipartimento del Cuore e dei Vasi

Azienda Ospedaliero Universitaria di Careggi, FIRENZE

 

 

Introduzione

 

La stenosi aortica è una patologia cronica evolutiva a carico della valvola cardiaca aortica, che porta progressivamente allo sviluppo di sincope, angina, insufficienza cardiaca: dalla comparsa dei sintomi funzionali, la prognosi è mediamente di 2-3 anni.¹ (Figura 1)

 

Figura 1: Prognosi media della stenosi aortica negli adulti. Da Ross et al. 1968

 

Il trattamento di elezione della stenosi aortica severa è rappresentato dalla sostituzione valvolare aortica chirurgica (con protesi biologica o meccanica), mediante intervento a cuore aperto, effettuato con arresto dell’attività cardiaca e circolazione extracorporea.2 L’effetto sul miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita è ampiamente documentato.3

Nonostante ciò, tuttavia, tale intervento è può essere gravato da un rischio operatorio elevato   data l’età avanzata della maggior parte dei pazienti e la presenza di gravi patologie concomitanti. In questi casi, le alternative al trattamento chirurgico, quali la valvuloplastica percutanea e la terapia

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Figura 2: Approccio transfemorale e trans apicale per la TAVI

 

farmacologica, hanno mostrato benefici limitati e temporanei, con recidiva quasi inevitabile nel primo caso,4,5 e prognosi infausta a breve termine nel secondo.

Oggi è disponibile un’alternativa terapeutica destinata a pazienti con stenosi aortica severa non trattabili chirurgicamente, perché a elevato o inaccettabile rischio operatorio: l’impianto transcatetere di valvola aortica conosciuto in Europa con l’acronimo TAVI o, negli USA, TAVR (Transcatheter Aortic Valve Replacement).

 

La procedura TAVI

 

L’intervento di sostituzione valvolare per via transcatetere può essere effettuato utilizzando differenti tipologie di protesi biologiche, che vengono introdotte ed impiantate attraverso un accesso arterioso, tipicamente l’arteria femorale o succlavia (accesso transfemorale o accesso transucclavia), o per via chirurgica attraverso l’apice del ventricolo sinistro (transapicale), senza quindi la necessità di aprire lo sterno, di arrestare il circolo e di effettuare la circolazione extracorporeaLe protesi vengono montate prima dell’impianto su un sistema di rilascio che inserito nel vaso arterioso per via percutanea o dopo esposizione chirurgica consente per via retrograda di raggiungere la valvola aortica. Una volta posizionato il sistema che contiene la valvola a livello del suo anello si procede al suo impianto . Questa aderisce alle pareti senza punti di sutura, dislocando lateralmente i lembi della valvola danneggiata, sostituita funzionalmente dalla protesi. Nella maggior parte dei casi, la non invasività della procedura consente di evitare l’induzione di anestesia generale, operando in anestesia locale con eventuale sedazione.

Se l’anatomia vascolare periferica del paziente non è idonea alla procedura percutanea transarteriosa, si procede a un impianto per via chirurgica attraverso l’apice del ventricolo sinistro o transaortica. L’intervento viene eseguito mediante toracotomia a cuore battente (senza quindi circolazione extracorporea).

 

 

La dimensione del problema e la diffusione della TAVI

 

La stenosi aortica degenerativa calcifica è una patologica che colpisce prevalentemente i pazienti dopo i 75 anni di età, e rappresenta la patologia valvolare più frequente nella popolazione occidentale. Le stime epidemiologiche più recenti condotte in Europa e negli Stati Uniti mostrano una prevalenza di stenosi aortica di tipo moderato-severo nel 4,6% della popolazione con età superiore ai 75 anni, che arriva all’8,1% dopo gli 85 anni.6 Di questi, circa il 20% è rappresentato da pazienti con patologia di livello severo e sintomatico, ovvero la categoria destinata a prognosi infausta nel giro di poco tempo (2 - 3 anni).

Tanto le linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association quanto quelle dell’European Society of Cardiology individuano proprio questa categoria di pazienti come quella che dovrebbe essere sempre indirizzata a trattamento chirurgico di sostituzione della valvola, il quale, lo ricordiamo, rappresenta il trattamento di elezione per questa patologia.

Almeno un terzo di questi pazienti, tuttavia, tende ad avere un profilo di rischio e una serie di patologie associate, che non consentono di eseguire l’intervento chirurgico con la consueta sicurezza e gli esiti attesi, che in una popolazione a basso rischio si attestano a un valore intorno al 3% di mortalità a trenta giorni.7 E’ in questo tipo di paziente che la TAVI rappresenta una concreta, e spesso unica, alternativa.

Adattando questi dati epidemiologici alla realtà italiana, per la quale secondo i dati ISTAT 2011 la popolazione sopra i 75 anni ammonta a 6.147.000 individui, è possibile calcolare in circa 280.000 le persone con stenosi aortica severa o moderata, almeno un quinto delle quali – pari a oltre 50.000 – soffre di una forma severa sintomatica. Questi sarebbero gli italiani da indirizzare a trattamento di sostituzione valvolare, un terzo dei quali potenzialmente con un profilo di rischio tale per cui la TAVI può (e in alcuni casi deve) essere presa in considerazione.

In base ai dati della Società Italiana di Cardiologia Interventistica (GISE), nel 2010 in Italia sono stati trattati con TAVI circa 1.600 pazienti, mentre nel 2011 il numero si è attestato sui 2.000 pazienti; le sostituzioni valvolari chirurgiche sono, secondo i dati del Ministero della Salute, circa 12.000 l’anno.

 

Quali evidenze cliniche?

 

Pur essendo una tecnologia in continua evoluzione, sono già disponibili numerosi studi e pubblicazioni che hanno evidenziato l’efficacia clinica e la sicurezza della procedura TAVI.

 

Lo studio randomizzato multicentrico PARTNER rappresenta finora la più importante e qualificata fonte di evidenze sulla sicurezza ed efficacia della TAVI. Il trial include due popolazioni confrontate con specifici gruppi di controllo:

 

-          Gruppo A: pazienti ad alto rischio trattati con TAVI (transfemorale o transapicale) confrontata con la chirurgia aortica convenzionale;

-          Gruppo B: pazienti non operabili trattati con TAVI (solo transfemorale) confrontata con il trattamento medico conservativo.

Lo studio, iniziato nell’aprile 2007, ha concluso nell’agosto 2009 il reclutamento previsto di 1.052 pazienti in 26 centri localizzati in USA, Canada e Germania.

 

Nel gruppo B⁸, composto da 358 pazienti con stenosi aortica considerati non candidabili a trattamento chirurgico, a causa del rischio proibitivo di trattamento, il tasso di mortalità ad un anno per ogni causa (endpoint primario) è stato del 30,7% nei pazienti trattati con TAVI, in confronto al 50,7% con terapia medica standard (HR 0,55; 95% CI, da 0,40 a 0,74; p<0.001). (Figura 3)

Figura 3: PARTNER B – Mortalità a un anno per tutte le cause (Leon MB et al. 2010)

Tali risultati estremamente positivi e confermati anche al follow-up a due anni⁹ (tasso di mortalità TAVI 43,3% vs. 68%) hanno portato i ricercatori a concludere che la TAVI dovrebbe essere considerata il nuovo standard di trattamento per pazienti con stenosi aortica non candidabili a chirurgia.

 

Nel gruppo A¹⁰, 699 pazienti con stenosi aortica considerati ad alto rischio operatorio cardiochirurgico sono stati randomizzati tra il trattamento TAVI, per via transfemorale o transapicale, e l’intervento chirurgico tradizionale.

 

I risultati hanno evidenziato un tasso di mortalità per ogni causa ad un anno (endpoint primario) sovrapponibile: 24,2% nei pazienti trattati con TAVI, 26,8% con intervento chirurgico tradizionale. (Figura 4)

I risultati a 12 mesi sono stati ulteriormente confermati dopo follow-up a due anni, in cui il tasso di mortalità è stato del 33,9% nel gruppo TAVI, e del 35% nel gruppo chirurgico11  (Figura 5).

Questa parte dello studio PARTNER conferma come la procedura TAVI sia una solida alternativa al trattamento chirurgico tradizionale, in pazienti selezionati ad alto rischio.

A livello europeo, il registro clinico FRANCE 2, pubblicato nel maggio 2012 sul New England Journal of Medicine, ha arruolato 3195 pazienti tra gennaio 2010 e ottobre 2011 in 34 centri.¹²

 

Figura 4: PARTNER A - Mortalità ad un anno per tutte le cause (Smith CR et al, 2011)

 

Figura 5: PARTNER A – Mortalità per tutte le cause a 2 anni di follow-up (Kodali et al. 2012)

 

 

La sicurezza dell’impianto è stata dimostrata da una percentuale di successo procedurale del 96,9% e da una bassa incidenza di complicanze. I dati mostrano la sopravvivenza a un anno attestarsi al 76%: 78,3% per l’approccio transfemorale e 67,7% per l’approccio transapicale, considerando che, in genere, i pazienti trattati tramite accesso transapicale presentano un quadro clinico maggiormente compromesso. Sempre ad un anno, l’insorgenza di ictus (4,1%) e infarti miocardici (1,2%), si attiene a livelli bassi, e comunque comparabili con la popolazione di riferimento.

I risultati ottenuti suggeriscono quindi come tale tecnologia possa essere introdotta con sicurezza nella corrente pratica clinica (Figura 6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FIGURA 6: Registro FRANCE 2 – Dati a 1 anno (Gilard et al. 2012)

 

 

Il registro FRANCE 2 conferma sostanzialmente quanto evidenziato in altri registri osservazionali europei e nazionali che indicano un tasso di successo della procedura che varia dal 93,8% al 98,4% e di sopravvivenza a un anno tra il 72% e l’82%. (Tabella 1)

 

Anche in Italia sono state raccolte, in questi anni, diverse evidenze nei centri che hanno adottato la procedura TAVI.

Tra le esperienze sicuramente da menzionare i dati del registro Italiano pubblicato nel 2012¹³, che ha inizialmente arruolato più di 700 pazienti ad alto rischio o inoperabili valutando fino a 3 anni di follow-up in più di 180 pazienti, la mortalità registrata per tutte le cause è stata del 34,8%.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TABELLA 1: risultati di alcuni studi e registri osservazionali europei

 

 

Il Registro Italiano Transapicale¹⁴, coordinato da A. D’Onofrio et al, ha valutato, invece, gli interventi eseguiti con tale approccio chirurgico mini-invasivo. Ha arruolato più di 500 pazienti ad alto rischio o inoperabili, dimostrando come anche questo approccio rappresenti un’alternativa sicura ed efficace ai trattamenti tradizionali, con un tasso di sopravvivenza a due anni del 71,5%.

 

Infine, una segnalazione è d’obbligo per lo OBSERVANT, promosso e coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, in accordo con le principali Società Scientifiche del settore. Lo studio OBSERVANT è uno studio prospettico osservazionale che sta coinvolgendo diverse strutture sanitarie che effettuano trattamenti TAVI e di sostituzione valvolare chirurgica, ed i cui primi risultati saranno disponibili a breve.

 

TAVI: impatto sulla qualità di vita

 

Nell’ambito di una popolazione anziana quale quella di riferimento per questo tipo di patologia e di trattamento, un campo imprescindibile di valutazione su cui implementare ulteriori ricerche è sicuramente quello della valutazione dell’impatto sulla qualità di vita.

Il trattamento della stenosi aortica, infatti, è in molti casi in grado di restituire a pazienti debilitati dalle condizioni cardiache, un buon grado di autonomia fisica e sociale, compatibilmente con le condizioni generali e l’età.

Il miglioramento oggettivo e percepito della qualità di vita in fase post-operatoria è, inoltre, in grado di determinare un beneficio indiretto in termini di costi economici e sociali.

 

Da subito, quindi, la TAVI è stata oggetto di numerose analisi della qualità di vita, che hanno evidenziato come il trattamento abbia un impatto positivo in tempi brevi sulla qualità di vita percepita dal paziente, abituato a condizioni di grave debilitazione in fase preoperatoria.

La minima invasività della procedura, inoltre, è in grado di ridurre al minimo i tempi di recupero postoperatorio, in termini di degenza e di riabilitazione, necessarie invece nel caso di interventi più invasivi.

 

Numerosi sono gli studi pubblicati che meritano una segnalazione e mostrano da una parte un miglioramento della sintomatologia, espressa in termini di classe NYHA (New York Heart Association), dall’altra un miglioramento della qualità di vita, espressa attraverso diverse scale e questionari di valutazione.

 

Lo studio PARTNER già citato ha raccolto dati di questo tipo, in entrambe le coorti di arruolamento, mostrando come il ricorso alla TAVI determini un marcato miglioramento nello stato di salute e nella qualità di vita dei pazienti inoperabili ad un anno (coorte B).

Per i pazienti ad alto rischio (coorte A), la TAVI ha mostrato un beneficio significativo a un mese di distanza per i pazienti trattati con approccio transfemorale, e nessuna differenza sostanziale, se viene utilizzato l’approccio transapicale. (Figure 7, 8)

 

 

 

 

Figura 7: PARTNER B – Miglioramento della sintomatologia (NYHA) (Leon MB et al. 2010)

 

 

 Figura 8: PARTNER A - Miglioramento della sintomatologia (NYHA) (Smith CR et al, 2011)

 

 

Numerose altre analisi hanno mostrato un miglioramento della qualità di vita dei pazienti trattati. Nella tabella 2 sono riportati i principali risultati.

 

TAVI: prime analisi dell’impatto economico

 

Sebbene ovviamente più in ritardo rispetto ai dati prettamente clinici, cominciano ad essere disponibili anche valutazioni economiche e di costo-efficacia sulla terapia TAVI. Si tratta, invero, di analisi che permettono solo alcune considerazioni preliminari. Sono sicuramente necessarie, ulteriori evidenze da questo punto di vista, che possano migliorare l’affidabilità dei risultati sin qui mostrati.

 

Ad oggi l’evidenza più significativa è quella prodotta nell’ambito dello studio PARTNER, in cui le alternative considerate sono state confrontate anche dal punto di vista della costo-efficacia. Ovviamente i valori economici raccolti si riferiscono per lo più al contesto nordamericano, nel quale i costi del servizio medico-sanitario sono mediamente molto più elevati rispetto all’Europa.

Con riferimento ai due gruppi già descritti nel capitolo precedente, in quello B¹⁵, di confronto con la terapia medica, la chiara superiorità della TAVI in termini di risultati clinici si traduce in un incremento dell’aspettativa di vita e in un favorevole rapporto  di costo-efficacia, rispetto all’intervento medico conservativo.

Ciò è tanto più vero che, all’inizio di maggio 2012, i Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) degli Stati Uniti hanno deliberato il rimborso della procedura, all’interno dei programmi di assistenza Medicare e Medicaid, proprio nei pazienti con stenosi aortica sintomatica considerati inoperabili. 

 

 

 

 

 

 

TABELLA 2: risultati di alcuni studi sulla qualità di vita

 

La valutazione economica espressa dallo studio PARTNER per il Gruppo B posiziona, infatti, la procedura TAVI ben al di sotto delle soglie di accettabilità comunemente considerate nello scenario statunitense, allineandola a numerose altre tecnologie sanitarie ormai comunemente accettate come standard di cura in ambito cardiovascolare. (Figura 8)

 

Figura 8: confronto di costo-efficacia di diverse procedure e tecnologie sanitarie (Reynolds MR, 2011)

 

Nel caso invece del Gruppo A, l’analisi nei confronti dell’intervento cardiochirurgico, condotta con un orizzonte temporale di 1 anno, ha mostrato come la TAVI rappresenti un’alternativa terapeutica non soltanto efficace clinicamente, ma anche costo-efficace.

 

In particolare, l’analisi svolta sull’utilizzo dell’approccio transfemorale, valorizzando il costo della procedura e del ricovero - risultato pari a $71.955 per la TAVI transfemorale e a $74.452 per la procedura chirurgica -, dimostra che la TAVI costa circa $2.500 in meno rispetto alla chirurgia. Tale risparmio è dovuto essenzialmente alle modalità di trattamento post-operatorio, con riduzione della degenza, sia in terapia intensiva sia in reparto. (Figura 9)

 

Ciò, associato ad un leggero beneficio a favore dei pazienti TAVI per qualità di vita e sopravvivenza a un anno (come evidenziato dai dati clinici visti in precedenza), ha portato a stimare un rapporto di costo-efficacia estremamente favorevole per la TAVI, con approccio transfemorale; dominante, secondo la terminologia economico sanitaria: per l’associazione del minor costo alla maggior aspettativa di vita.

 

 

FIGURA 9: Studio PARTNER A, costo-efficacia – costo del ricovero per pazienti TAVI transfemorale e chirurgici

 

 

L’analisi, per contro, ha portato a considerazioni differenti, per quanto riguarda l’approccio transapicale, per il quale l’elevato livello di rischio dei pazienti stessi e il basso volume di interventi effettuati per centro hanno prodotto costi maggiori nei pazienti trattati con TAVI, rispetto alla consolidata pratica chirurgica.

Anche per quanto attiene all’esperienza europea, diverse analisi e stime, seppur preliminari, confermano il posizionamento della TAVI, nei confronti dei principali trattamenti comparativi, in un ambito di accettabilità del rapporto di costo-efficacia, considerando le soglie comunemente adottate in Europa. (Figura 10)

 

 

FIGURA 10: analisi di costo-efficacia relative alla TAVI in Europa

 

In Italia diverse iniziative stanno prendendo l’avvio, o sono in fase di sviluppo, anche se non esiste ancora alcun confronto solido tra i costi della procedura TAVI e dell’intervento cardiochirurgico o della terapia medica conservativa in categorie omogenee ed effettivamente confrontabili di pazienti.

 

Ad oggi, la valutazione probabilmente più rilevante è quella dell’Agenzia Sanitaria Regionale dell’Emilia Romagna, che ha realizzato un’analisi dei costi della procedura TAVI di tipo osservazionale, retrospettiva, monocentrica.¹⁶ Il costo totale del ricovero del paziente sottoposto a TAVI ammonta in media a €30.634 (esclusi i costi generali della struttura sanitaria in cui si è svolto l’intervento) o a €35.841 (se si includono tali costi). Si contraddistingue peraltro per l’ampio range di variabilità, compreso tra un minimo di €27.267 ed un massimo di €69.744 (dati questi che includono i costi generali). (Figura 11)

 

 

FIGURA 11: costo del paziente sottoposto a TAVI in Emilia Romagna (Bartoli et al. 2012)

 

Sebbene questo studio non possa essere ancora considerato al momento una vera e propria analisi di costo-efficacia (in quanto limitato esclusivamente alla valutazione dell’approccio TAVI e non dei comparatori), è già indicativo, nei risultati prodotti, di come una corretta selezione del paziente più adatto a tale approccio terapeutico possa determinare un impatto positivo sul consumo di risorse.

 

Considerazioni finali

Sembra chiaro che il fenomeno risulti sottovalutato, nel suo complesso. A fronte di una stima di oltre 50.000 persone soggette a stenosi aortica severa e sintomatica, gli interventi effettuati risultano circa 14.000 ogni anno, tra procedure chirurgiche e percutanee. Anche considerando un’incidenza della malattia molto bassa, ossia un ridotto ricambio annuale nel numero dei pazienti candidati all’intervento, il divario tra dimensioni del problema e soluzione terapeutica attuata rimane molto ampio.

Come più volte ribadito, la terapia di elezione indicata in tali situazioni è la sostituzione della valvola aortica per via chirurgica. Esiste, tuttavia, una quota non indifferente di pazienti nella quale questa via non è perseguibile, per rischio operatorio eccessivo.

Le evidenze cliniche hanno dimostrato come in questi pazienti inoperabili o ad alto rischio la TAVI sia non solo un’opportunità, ma una vera alternativa.

Rimangono ancora aperte alcune questioni. La TAVI è una procedura giovane, che compie quest’anno 10 anni e pertanto non è stato ancora possibile determinare la longevità dell’impianto. Altro tema di dibattito, a livello scientifico, è la selezione del paziente cui proporre la TAVI. Se i dubbi sembrerebbero archiviati per ciò che concerne i pazienti ad elevato rischio, sono in corso studi clinici di confronto con la chirurgia in gruppi di pazienti a minore rischio operatorio.

Infine, bisogna consolidare le evidenze economiche e di costo-efficacia della TAVI, per meglio definire la sostenibilità di questa procedura.

Ad oggi, infatti, se è innegabile che nei confronti della terapia medica conservativa o della valvuloplastica, per risultati clinici e di miglioramento di qualità di vita, il rapporto costo-beneficio della TAVI è ampiamente favorevole, si sta ancora lavorando alle valutazioni economiche di confronto con i costi della via cardiochirurgica.

A fronte di un maggior costo della procedura in sé, la TAVI avrebbe dalla sua il vantaggio sulla cardiochirurgia in quanto a costi di degenza post-operatoria, sia in terapia intensiva sia in reparto, e di riabilitazione; indubitabile è poi il vantaggio a livello fisico e psicologico per il paziente: niente sternotomia, niente circolazione extracorporea, nella maggior parte dei casi nessun ricorso all’anestesia generale, durata dell’intervento significativamente ridotta, rapida dimissione, possibilità di sollecito ritorno alle normali attività quotidiane .

 

 

Bibliografia

 

 

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8 Leon MB, Smith CR, Mack M, Miller DC, Moses JW et al. for the PARTNER Trial Investigators. Transcatheter Aortic-Valve Implantation for Aortic Stenosis in Patients Who Cannot Undergo Surgery. N Engl J Med 2010; 363:1597-1607.

 

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10 Smith CR, Leon MB, Mack MJ, Miller DC et al. for the PARTNER Trial investigators. Transcatheter and Surgical Aortic valve Replacement in High-Risk Patients. N Engl J Med 2011; 364:2191-202.

 

11 Kodali SK, Williams MR, Smith CR, Svensson LG, Webb JG et al. for the PARTNER Trial Investigators. Two-Year Outcomes after Transcatheter or Surgical Aortic-Valve Replacement. N Engl J Med 2012; published on line first.

 

12  Gilard M et al for the FRANCE 2 Investigators. Registry of Transcatheter Aortic-Valve Implantation in High-Risk Patients. N Engl J Med 2012; 366: 1705-15

 

13  Ussia GP, Barbanti M, Petronio AS, Tarantini G, Ettori F, et al for the corevalve Italian Registry Investigators. Transcatheter aortic valve implantation: 3-year outcomes of self-expanding CoreValve prosthesis. Eur Heart J 2012, epub ahead of print.

 

14  D’Onofrio A, Rubino P, Fusari M, Salvador L, Musumeci F, et al. Clinical and hemodynamic outcomes of ‘‘all-comers’’ undergoing transapical aortic valve implantation: Results from the Italian Registry of Trans-Apical Aortic Valve Implantation (I-TA). J Thorac Cardiovasc Surg 2011;142:768-75

 

15  Reynolds MR. Lifetime Cost Effectiveness of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared with Standard Care Among Inoperable Patients with Severe Aortic Stenosis: Results from the PARTNER Trial (Cohort B). Circulation 2012, epub ahead of print.

 

16  Bartoli S, Saia F, Marozzini C, et al. Il costo dell’innovazione nel trattamento della stenosi aortica: l’impianto transcatetere di protesi valvolare aortica. G Ital Cardiol 2012; 13(1): 50-58