La rimodulazione della terapia con statine: quando un’opportunità, quando un errore.
Vincenzo Capuano, Fabio Franculli, Ernesto Capuano, Sergio Torre, Matteo Sonderegger, Giuseppe Di Mauro, Giuseppe La Sala, Giuseppe Di Maso, Liberata Ricciardi, Giuseppe Vecchio. Unità Operativa di Cardiologia ed UTIC – Ospedale amico “G.Fucito” Mercato S. Severino (ASL Salerno)
Le statine hanno permesso di ridurre, in modo concreto, il rischio cardiovascolare. Si sono dimostrate utili sia in prevenzione primaria che secondaria e nell’ambito della prevenzione secondaria hanno dimostrato in particolare la loro utilità quando usate precocemente e soprattutto le molecole in grado di ridurre in modo più ampio i valori di colesterolo-ldl. Nonostante le chiare evidenze in tal senso, sono ancora numerosi i condizionamenti (nota tredici, decreti regionali, interpretazioni diverse, differenti approcci al problema) che interferiscono con la prescrizione di un farmaco ipolipidemizzante e troppo spesso, dopo la dimissione ospedaliera, i dosaggi vengono rimodulati in basso senza un reale motivo, dimenticando i target di colesterolo LDL da assicurare al paziente.
Le prime evidenze
I grandi studi epidemiologici del dopoguerra avevano ampiamente dimostrato la correlazione tra colesterolemia ed eventi cardiovascolari (1-2). Ma, nella realtà clinica, solo l’avvento delle statine ha permesso di incidere in modo determinante sui livelli di colesterolemia e di ridurre in maniera concreta gli eventi cardiovascolari. Il primo trial che ha dimostrato, in modo inconfutabile, la possibilità di ridurre gli eventi cardiovascolari, la mortalità cardiovascolare e la mortalità totale è stato lo studio 4S (3) che ha offerto al medico una nuova ed efficace possibilità di incidere sul destino del proprio paziente. In pochi anni sono stati condotti numerosi trial (4-14), i cui risultati hanno dimostrato l’indiscutibile efficacia delle statine sia in prevenzione secondaria (tabella 1) che in prevenzione primaria (tabella 2).
Tabella 1. Trial in prevenzione secondaria
Tabella 2 . Trial in prevenzione primaria
Quali limiti di colesterolo-ldl raggiungere
L’efficacia era così evidente che ci si è subito posto l’interrogativo di quali potessero essere i limiti da raggiungere per poter avere il massimo effetto senza rischiare effetti collaterali importanti da ipocolesterolemia. Osservazioni epidemiologiche e studi clinici hanno dimostrato l’utilità di raggiungere valori di colesterolemia decisamente bassi (15) e la sostanziale mancanza di effetti collaterali importanti. Già nel 1994 l’ ATP III segnalava l’importanza di raggiungere, in pazienti ad alto rischio, valori inferiori a 70 mg/dl di colesterolo-LDL. Contemporaneamente studi con IVUS rafforzavano questo concetto dimostrando come valori bassi (circa 70 mg/dl) di colesterolo LDL fossero in grado di stabilizzare la placca e concentrazioni ancora più basse fossero in grado di farla regredire (16).
Gli effetti collaterali giustificano una riduzione dei dosaggi ?
Questi risultati hanno portato ad un’enorme prescrizione delle statine tanto che, in breve tempo, è divenuta la classe di farmaci più prescritta. A questo punto, ovviamente, ci si è iniziati a porre in modo più concreto il problema degli effetti collaterali e tale preoccupazione è stata particolarmente supportata dalla sospensione dal commercio della cerivastatina per eccesso di rabdomiolisi nei pazienti trattati. I possibili dubbi sono stati dissipati dall’analisi dei vari trial ed in particolare appariva molto confortante una metanalisi (17) che analizzava ben 16 trial ( 90.056 pazienti) condotti con statine ad efficacia medio-bassa, che affrontava il problema dell’efficacia e della sicurezza delle statine,. Questo lavoro dimostrava, ancora una volta, l’efficacia dell’intervento che si traduceva, per ogni riduzione di una mmol/L (39 mg/dl) di colesterolo-ldl, in una riduzione relativa di eventi cardiovascolari maggiori pari al 21 % e una riduzione di eventi coronarici pari al 23%. Non vi era differenza tra prevenzione primaria e secondaria. Ovviamente la riduzione assoluta di eventi era più concreta negli studi di prevenzione secondaria (- 48 eventi / 1000 soggetti trattati) che primaria (- 25 eventi / 1000 soggetti trattati). Tutto questo si otteneva con un costo di effetti collaterali sostanzialmente basso. In particolare l’assunzione di statine per 5 anni non produceva un eccesso di rabdomiolisi ( pari solo allo 0.01 %) e non modificava l’incidenza di cancro.
Perché una terapia più aggressiva è utile
Queste osservazioni facevano coniare lo slogan “The lower, the better” (15), ma erano necessari studi che dimostrassero la possibilità di concretizzare in clinica questo concetto e soprattutto che vi fosse la dimostrazione che un incremento dei dosaggi di statine non si traducesse in un incremento di effetti collaterali inaccettabile. Alcuni trial, raccolti in una recente metanalisi (18) hanno evidenziato benefici aggiuntivi da progressive riduzioni della colesterolemia-ldl. La retta di regressione, colesterolo-LDL/eventi cardiovascolari) conservava la stessa pendenza anche per valori di ldl più bassi. L’incremento di effetti collaterali era decisamente accettabile (tabella 3). Recentemente, una metanalisi (19), che considera ben 25 studi effettuati fino ad oggi (compresi quelli condotti con statine ad alta efficacia), conferma la stretta correlazione tra ampiezza della riduzione del colesterolo-ldl e la percentuale di riduzione di eventi cardiovascolari e coronarici.
Tabella 3. Effetti collaterali della terapia con statine ad alta efficacia vs statine ad efficacia medio-bassa.
Le dimostrazioni in UTIC
Lo studio MIRACL (80 mg di atorvastatina) (20), ha dimostrato per primo l’importanza di usare la terapia ipolipidemizzante il più presto possibile e a dosaggi alti in pazienti con sindrome coronarica acuta. Vari altri studi hanno confermato questa evidenza. Così come si è dimostrato importante non interrompere la terapia in pazienti già trattati. Queste evidenze supportano il concetto che i pazienti dopo SCA andrebbero prima trattati e poi dimessi con terapia ad alta efficacia. Questo però non succede con frequenza accettabile e molti pazienti dopo la dimissione non sono a target. Inoltre spesso la terapia ad alta efficacia viene ridotta nei mesi successivi senza una valutazione attenta dei rapporti benefici - effetti collaterali - costi.
In quali pazienti è giustificato rimodellare la terapia
- Sicuramente la terapia va rimodellata, ricorrendo a statine a più alta efficacia nei pazienti non a target. Come già scritto sono veramente tanti i lavori che hanno dimostrato una maggiore riduzione di eventi nei pazienti con più bassi livelli di LDL-Colesterolo. - La rimodulazione, con l’uso di farmaci a minor efficacia, va effettuata solamente nei casi in cui si manifestino dei chiari effetti collaterali o si raggiungano valori di LDL-Colesterolo veramente bassi (< 50 mg/dl ?).
- Non va assolutamente rimodulata la terapia nei pazienti a target e che non hanno effetti collaterali.
Bibliografia
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