La terapia antipiastrinica per via orale nelle sindromi coronariche acute

 

Luigi Oltrona Visconti

U.O. di Cardiologia - A.O.U.  S. Martino Genova

 

Il ruolo fondamentale della terapia antiaggregante nella gestione del paziente con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) è stato definito da tempo, ma è negli ultimi anni che sono emerse le più importanti novità sul piano terapeutico, con l’introduzione nella pratica clinica di clopidogrel, moderno antagonista del recettore piastrinico per l’ADP.

L’importanza di questa nuova terapia è stata sancita nell’ultimo aggiornamento delle linee guida della Società Europea di Cardiologia per la gestione del paziente con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST. In queste Linee Guida viene ribadito che il Clopidogrel, dopo la somministrazione in fase acuta a tutti i pazienti ancor prima di aver effettuato una valutazione del grado di rischio, è raccomandato per il trattamento a lungo termine per almeno 9-12 mesi in aggiunta ad ASA o in alternativa a quest’ultimo nei pazienti che ne sono intolleranti.

Gli studi che hanno fatto assumere a clopidogrel il ruolo chiave nella gestione delle sindromi coronariche acute sono stati il CURE e il PCI-CURE.

Lo studio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Ischemic Events), condotto in oltre 12.000 pazienti con NSTEMI randomizzati a ricevere, in aggiunta alla terapia tradizionale comprendente sempre ASA, clopidogrel (dose di carico 300 mg all’entrata nello studio e successivamente 75 mg al giorno per un follow-up massimo di 1 anno) o placebo, ha mostrato che l’aggiunta di clopidogrel alla terapia standard era associato a una riduzione di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico (IM) ed ictus del 20%, altamente significativa (p=0.00009) rispetto alla sola terapia tradizionale, con benefici indipendenti dal grado di rischio del paziente o dalle altre terapie concomitanti

Lo studio PCI-CURE ha invece considerato i pazienti arruolati nel CURE che hanno avuto necessità di rivascolarizzazione coronarica. Questo gruppo di pazienti è stato sottoposto a pretrattamento con clopidogrel o placebo per una mediana di 6 giorni prima dell’intervento di angioplastica (PCI) e, dopo 2-4 settimane di trattamento con una tienopiridina in aggiunta ad ASA in aperto, hanno assunto ancora per 3-12 mesi la terapia sperimentale assegnata in precedenza. Al termine del follow-up si è avuta una riduzione significativa del 31% della morte cardiovascolare e dell’infarto miocardico (p=0.002), senza che si siano rilevate differenze significative, rispetto al gruppo placebo, negli episodi di sanguinamento maggiore (p=0.64).

La validità del trattamento a lungo termine con clopidogrel in pazienti sottoposti a PCI è stata confermata anche in un altro studio, il CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 2116 pazienti trattati o con dose di carico di 300 mg di clopidogrel o con placebo dalle 3 alle 24 ore prima della PCI. Dopo l’intervento tutti i pazienti hanno ricevuto, in aggiunta ad ASA, clopidogrel alla dose di 75 mg/die fino al ventottesimo giorno, quindi i pazienti che erano nel gruppo clopidogrel hanno continuato ad assumere il farmaco alla dose di 75 mg/die o placebo per 1 anno. Al termine dello studio i pazienti trattati con clopidogrel per 12 mesi hanno beneficiato di una riduzione significativa del 27% (p=0.02) del rischio relativo combinato di morte, infarto miocardico o ictus rispetto al trattamento con clopidogrel di soli 28 giorni.

La solidità delle evidenze in cui trovano fondamento le raccomandazioni delle linee guida non si traduce in un vantaggio pratico per il paziente se queste non sono applicate nella pratica clinica. Purtroppo, secondo quanto emerge dagli studi osservazionali sulle modalità di gestione della sindrome coronarica acuta sul nostro territorio, questo è ciò che ancora succede troppo spesso nella realtà italiana.

L’ azione antitrombotica dell’ aspirina è uno dei caposaldi della terapia delle prime ore dell’ infarto miocardico acuto con ST sopraslivellato (STEMI). La dimostrazione ormai storica dell’ efficacia dell’ aspirina nello STEMI proviene dall’ ISIS-2, che ha anche evidenziato l’ efficacia additiva di trombolisi e aspirina. Le tienopiridine, ticlopidina e clopidogrel, a differenza dell’ aspirina che blocca la formazione di trombossano, inibiscono l’ attivazione e l’ aggregazione piastrinica antagonizzando i recettori dell’ ADP. La dimostrazione dell’ elevata incidenza di mancata ricanalizzazione del vaso coronarico occluso dopo somministrazione di trombolitico e l’ elevata incidenza di riocclusione del vaso stesso è alla base del razionale che giustifica l’ uso di questi farmaci.

Consistenti evidenze dell’ efficacia del clopidogrel in pazienti con pregresso infarto e con sindrome coronarica acuta senza ST sopraslivellato provengono dagli studi CAPRIE e CURE. Quest’ ultimo trial è la dimostrazione di fatto dell’ effetto sinergico della doppia inibizione piastrinica con aspirina e clopidogrel.

Negli ultimi mesi sono stati pubblicati i risultati di due studi che hanno valutato l’ efficacia di clopidogrel nei pazienti con STEMI. Nel CLARITY (Clopidogrel and Adjunctive Reperfusion Therapy)-TIMI 28 la terapia con clopidogrel, che prevedeva la dose di carico di 300 mg, associata ad aspirina, ha ottenuto, rispetto alla sola somministrazione di aspirina, la riduzione relativa del 36% dell’ end point composito di occlusione dell’ arteria colpevole dell’ infarto all’ angiografia effettuata tra 2 e 8 giorni dopo l’ evento acuto, morte o reinfarto. La popolazione era costituita da 3491 pazienti con STEMI di età inferiore a 75 anni sottoposti a trombolisi; il clopidogrel è stato somministrato mediamente entro tre ore dall’ inizio dei sintomi. Lo studio CLARITY-TIMI 28 non aveva la potenza per valutare gli effetti della terapia sulla mortalità, ma i benefici ottenuti sulla pervietà dei vasi coronarici, migliorata del 41% rispetto al trattamento tradizionale, hanno un significato clinico di notevole rilievo.

Una sottoanalisi del CLARITY-TIMI 28 ha portato alla pubblicazione del PCI-CLARITY, che ha valutato l’ utilità del pretrattamento con clopidogrel nei 1863 pazienti che hanno effettuato la rivascolarizzazione coronarica con angioplastica dopo la coronarografia programmata 2-8 giorni dopo l’ infarto acuto. Il pretrattamento con clopidogrel associato ad aspirina effettuato all’ ingresso in ospedale ha ottenuto, rispetto alla sola aspirina, la riduzione del 46% del rischio relativo di morte cardiovascolare, infarto e stroke a 30 giorni dall’ angioplastica. La combinazione di infarto e stroke osservati prima dell’ esecuzione dell’ angioplastica era ugualmente ridotta significativamente (RRR 38%) dalla terapia con clopidogrel. L’ utilizzo della duplice terapia antiaggregante piastrinica non si accompagnava ad un eccesso di sanguinamenti. Questa serie di dati conferma l’ utilità del pretrattamento con clopidogrel anche nei pazienti con STEMI che effettuano angioplastica nei giorni successivi all’ evento acuto.

La principale evidenza in termini di rilievo clinico dell’ efficacia del clopidogrel nei pazienti con STEMI è costituito dal COMMIT-CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)  che ha valutato 45.852 pazienti ricoverati a una media di 10 ore dall’ inizio dei sintomi, il 50% dei quali sottoposti a trattamento riperfusivo che è stato in tutti di tipo farmacologico. In questo studio, condotto, a differenza del CLARITY-TIMI 28, esclusivamente in Cina, si è osservata nei pazienti randomizzati a ricevere clopidogrel 75 mg al giorno per una media di 15 giorni, una riduzione del 9% di morte, reinfarto e stroke e del 7% di morte a un mese dall’ evento acuto, senza evidenza di un eccesso di sanguinamenti.

I risultati di questi studi sono convergenti nell’ indicare la prospettiva di un importante cambiamento nella terapia antitrombotica dei pazienti con STEMI: somministrare nelle prime ore dopo l’ insorgenza dei sintomi un farmaco tienopiridinico, il clopidogrel, in associazione ad aspirina, determina una riduzione della mortalità e della riocclusione del vaso colpevole della necrosi. Questo effetto è stato dimostrato nel CLARITY-TIMI 28 e nel COMMIT-CCS-2, indistintamente in varie categorie di pazienti con diverse caratteristiche che componevano le sottopopolazioni di questi studi, senza un eccesso di sanguinamenti, neppure nei più anziani. I risultati di questi studi dovranno essere a questo punto valutati dagli estensori delle Linee Guida delle Società Scientifiche Cardiologiche affinchè il clopidogrel sia introdotto nella pratica clinica in quanto farmaco essenziale nella riperfusione farmacologica dello STEMI.