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LA MODERNA GESTIONE DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE
Sabino Scardi
Scuola di Specializzazione in Cardiologia Università di Trieste
La tromboembolia arteriosa e venosa sono un evento serio e molto frequente nei paesi industrializzati ( 1 ). Per la prevenzione primaria e secondaria di questa patologia da circa 50 anni vengono utilizzati gli anticoagulanti orali che hanno però rilevanti limitazioni. Infatti, nonostante gli studi clinici controllati e la loro metanalisi abbiano chiaramente dimostrato l’utilità della terapia anticoagulante (TAO) nel ridurre il rischio in molte di queste patologie (2), numerose difficoltà si frappongono al trasferimento delle evidenze dei grandi trial nella pratica clinica quotidiana (3).
Problematiche Infatti, la prescrizione e la gestione della TAO sono condizionate da diversi fattori quali la compliance dei pazienti, l'attendibilità del laboratorio, la gestione complessiva del trattamento da parte di personale esperto, la collaborazione dei medici e -più in generale- l'efficienza dei sistemi di cura offerti alla popolazione. In altre parole l'interazione paziente-laboratorio-medico-sistema di cura riveste un ruolo essenziale nella decisione di prescrivere la TAO. Inoltre, nella pratica clinica corrente, questa terapia è spesso disattesa, perché ritenuta pericolosa o troppo complessa da gestire cosicché ad esempio solo il 9.9-48.4% dei pazienti con fibrillazione atriale non reumatica (FANR) seguono il trattamento (4); e ciò, nonostante il suo più vasto utilizzo dopo la pubblicazione dei risultati dei grandi trial. Varie sono le motivazioni addotte per la scarsa utilizzazione della profilassi anticoagulante (5), e tra queste, ad esempio, per la fanr, l’età avanzata dei pazienti (4); proprio quegli utenti che, essendo a più alto rischio, maggiormente si gioverebbero della profilassi anticoagulante(6). Inoltre numerosi altri problemi (controindicazioni, sanguinamento, scarsa compliance facilità alle cadute o scarsa mobilità o necessità di assistenza domiciliare per i pazienti anziani) ostacolano una TAO corretta e sicura (4). Anche nei casi in cui è correttamente prescritta e realizzata, la TAO ha rilevanti limitazioni. Infatti, gli anticoagulanti orali richiedono molto tempo per iniziare ad essere efficaci, il loro metabolismo dipende anche da aspetti genetici, interagiscono con numerosi farmaci ed alimenti, il loro dosaggio prescrittivo è molto individuale e soprattutto richiedono il monitoraggio seriato del tempo di protrombina (4). Pertanto nella pratica clinica e persino nei trial la TAO è ancora inadeguata in particolare nei pazienti con FANR perché ritenuta pericolosa o troppo complessa da gestire (6, 10). Nello SPORTIF III ad esempio, un INR compreso tra 2 e 3 è stato raggiunto solo nel 66% del tempo di esposizione e un range di 1.8-3.2 solo nel 81% (7). Perciò persino in un trial in cui i pazienti sono seguiti attentamente e spesso centralmente il 19 - 34% dei trattati con warfarin sono al di fuori del range terapeutico. Indicazioni alla terapia anticoagulante
Protesi valvolari cardiache Per i pazienti portatori di protesi valvolari cardiache la TAO è di fondamentale importanza. L’entità dell’anticoagulazione e il modello operativo variano in rapporto alle caratteristiche delle singole protesi ( a gabbia, a disco, monodisco oscillante, con emidischi, biologiche ), alla sede ( mitralica, aortica ), al numero di protesi impiantate, all’epoca dell’intervento, ma anche a quelle dei singoli pazienti e alla presenza di altri fattori di rischio embolico (pregressa embolia, fibrillazione atriale, disfunzione ventricolare, diabete, ipertensione arteriosa ecc. ).
Fibrillazione atriale La fibrillazione atriale rappresenta la causa più frequente di embolia sistemica, perché circa il 50% delle troemboembolie di origine cardiaca si manifesta nei soggetti fibrillanti e circa il 5% dei pazienti con FANR ha uno stroke con una frequenza da 2 a 6 volte superiore a quella dei soggetti in ritmo sinusale, perché induce uno stato di ipercoagulabilità in accordo con la triade di Wirkow (5). Per questi motivi le linee guida hanno stabilito che questi pazienti siano trattati con una profilassi antitrombotica efficace in rapporto alla loro classe di rischio embolico ed emorragico.(8). Le metanalisi hanno dimostrato chiaramente che la profilassi anticoagulante (TAO) è superiore a quella con acidoacetilsalicilico, essa però, per essere efficace, richiede un’attenta monitorizzazione dell’INR (International Normalized Ratio) e frequenti aggiustamenti della dose di anticoagulante (9). Ciò causa una scarsa aderenza alla terapia da parte sia dei pazienti sia dei medici. La metanalisi di Hart (2) ha dimostrato che l’uso del warfarin riduce il rischio di stroke del 62% (IC 95%: 48-72%), mentre l’acido acetilsalicilico lo riduce solo del 22% (IC 95%: 2-38%). Inoltre la TAO é opportuna non solo nelle forme permanenti, incluse quelle in cui si riesca a ripristinare il ritmo sinusale, ma anche in quelle parossistiche, come dimostrato dallo studio AFFIRM (10). Recentemente in un’analisi della letteratura abbiamo rilevato che solo il 9.% - 48% dei pazienti con FANR seguono una profilassi antitrombotica spesso non corretta (4).
Altre situazioni Una lunga serie di altre situazioni cliniche richiede una profilassi con TAO: pregressa embolia, stenosi mitralica in particolare se complicata da FA, stato post-infartuale con trombosi apicale, disfunzione ventricolare sinistra idiopatica, sindrome antifosfolipidica, Lupus anticoagulante, trombosi venosa profonda, embolia polmonare ecc. Monitoraggio adeguatoUn trattamento con TAO è considerato adeguato quando i pazienti restano nel range terapeutico stabilito per l’80% del loro tempo di osservazione (4). L’efficacia e la sicurezza della TAO richiedono un laboratorio affidabile, la collaborazione dei malati, la gestione da parte di personale esperto e la rivalutazione periodica del rapporto rischio/beneficio della prosecuzione della stessa. Nella gestione “usuale”, una paziente in TAO deve recarsi dal proprio medico per l’impegnativa, andare nel laboratorio per il prelievo, ritirare il referto (a volte dopo ore), tornare dal medico per le eventuali modificazioni terapeutiche; se le fluttuazioni dell’INR sono frequenti, deve affrontare questo “ cerimoniale “ una-due volte alla settimana, con incremento della spesa diretta ed indiretta e spesso con insufficiente aderenza alla terapia. Per favorire una più larga diffusione di questo trattamento sono stati proposti, accanto a quello tradizionale, altri modelli gestionali (l’unità centralizzata, la gestione informatizzata e l'autogestione favorita dalla possibilità dell’autodeterminazione dell’INR su prelievo capillare) che tuttavia non hanno risolto tutti i problemi. La recente possibilità della valutazione immediata dell’INR con apparecchiature portatili su prelievo capillare, ha promosso lo sviluppo di nuovi iter di gestione presso le unità centralizzate, i centri cardiologici, i distretti territoriali, gli ambulatori dei medici di medicina generale, inoltre ha facilitato l’autogestione parziale o totale della TAO in alcuni pazienti disponibili, dopo un adeguato periodo d’addestramento (6). Prelievo capillareUna decisa evoluzione per il monitoraggio dei pazienti in TAO è stata l’introduzione in commercio di apparecchiature capaci di eseguire il tempo di Quick dal sangue intero capillare, perché permettono di praticare l’esame là dove il paziente riceve assistenza. Queste apparecchiature sono piccole, di basso peso, accurate come quelle classiche in dotazione nei laboratori (11). Inoltre il metodo non è invasivo, evita la via venosa perciò permette il prelievo anche ai pazienti con difficili accessi venosi, si utilizza sempre la stessa tromboplastina, si favorisce l’aderenza alla terapia, si facilita la gestione dei pazienti con difficoltà motorie o in cura domiciliare. In definitiva si favorisce una maggiore utilizzazione della TAO, migliorando nello stesso tempo la qualità della vita di questi malati. Da molti anni abbiamo attivato a Trieste una gestione distrettuale della TAO che utilizza la nostra Unità Centralizzata e cinque punti periferici per il prelievo capillare nelle sedi dei quattro distretti. Anche la profilassi domiciliare è gestita con il caogulometro portatile.
Quando l’anticoagulato può operarsi? La necessità di sottoporre a chirurgia non cardiaca i pazienti in TAO comporta numerosi problemi, e i pochi principi in base ai quali sono gestiti questi pazienti sono stati derivati empiricamente, in quanto gli studi controllati su questa problematica sono decisamente scarsi (12). Poiché i pazienti anticoagulati da avviare a chirurgia sono sospesi fra Scilla ( trombosi) e Cariddi ( emorragia ), la scelta strategica sarà condizionata dal rapporto rischio/beneficio nel singolo malato valutando: -il potenziale rischio di eventi tromboembolici in caso di sospensione o riduzione della TAO,
Tabella I Pazienti a più alto rischio tromboembolico
-il rischio emorragico specifico dell’intervento e le possibilità di controllo dell’eventuale emorragia, -il possibile stato di ipercoaguabilità dopo sospensione ( specie se improvvisa ) della TAO, -la necessità di un adeguato periodo di sospensione della TAO per ottenere la normalizzazione dell’INR ( 3-4 giorni ), -la necessità di un adeguato periodo ( 2-3 giorni ) per ripristinare l’attività anticoagulante, -la necessità di ridurre l’ospedalizzazione in particolare quella preoperatoria. Il rischio tromboembolicoLa possibilità di complicazioni traomboemboliche o emorragiche nei pazienti anticoagulati cronicamente dipende: -dall’entità del prolungamento dell’INR, -dalla dose di anticoagulante assunta, -dal tipo di intervento, -dalla necessità di sospendere o no la TAO. Sembra che i pazienti a più alto rischio siano quelli con recente episodio di embolia arteriosa o venosa. Tab I ). Il modello di gestione di questi pazienti é riportato nella Tab II. Sono invece a basso rischio i pazienti senza storia di tromboembolismo o con ultimo episodio di embolia venosa da oltre 3 mesi o di embolia arteriosa da oltre 1 mese, con protesi meccanica senza eventi tromboembolici e senza fattori di rischio specifici per il paziente ( cancro, trombofilia, immobilizzazione ecc. ). La gestione di questi pazienti è riportata nella Tab III.
Il rischio emorragico Per quanto riguarda il rischio emorragico legato agli interventi chirurgici (13), in alcuni (chirurgia dermatologica, biopsie superficiali, carie ed estrazioni dentarie semplici, cataratta) esso è decisamente basso. Nelle situazioni a più alto rischio emorragico ( torace, addome, chirurgia neurologica, anestesia spinale/epidurale, puntura spinale, punture esplorative di cavità, biopsie a cielo coperto o di mucose non accessibili ad una ispezione diretta ) é necessario tener presente: la possibilità di raggiungere facilmente la sede del sanguinamento, la facilità di controllo e la sede dell’emorragia. In questi casi è prudente sospendere la TAO (14).
Tabella II Gestione dei pazienti ad alto rischio
Tabella III Gestione dei pazienti a basso rischio
Chirurgia minore Le procedure dentarie, quelle oculistiche, le biopsie superficiali, gli interventi dermamatologici rappresentano gli interventi più frequenti e nella maggior parte dei casi possono essere praticati nel range terapeutico abituale ( in assenza di disordini della coagulazione), nei casi a più alto rischio di emorragie si può utilizzare un INR<1.5. Per evitare le emorragie da estrazioni dentarie si consigliano suture crociate e sciacqui di acido tranexamico (15), mentre per i pazienti che richiedono anestesia retrobulbare è opportuno sospendere la TAO, infine per le procedure endoscopiche gastroenteriche non sono riportate serie complicazioni tromboemboliche o emorragiche mentre è consigliata la sospensione della TAO nella polipectomia (16). Anche per le procedure di resezione transuretrale praticate in terapia con warfarin non sono state riportate importanti complicazioni emorragiche (17).
Chirurgia urgente o emergente Per gli interventi chirurgici urgenti o emergenti è necessario neutralizzare la TAO somministrando vitamina K1 ( 10-20 mg ) e procedere all’intervento quando si raggiunge un INR <1.5. Se si vuol ottenere un immediato normale meccanismo emostatico si possono infondere concentrati di complesso protrombinico.
Prospettive futureA somiglianza dei diabetici, molti pazienti in TAO potranno autogestirsi con le apparecchiature portatili facili da usare anche da parte di personale poco esperto. Precedenti esperienze condotte negli Stati Uniti, in Europa e a Trieste hanno dimostrato la fattibilità dell’autogestione ( totale o parziale in collaborazione con le Unità Centralizzate) previo adeguato addestramento, con innegabili vantaggi rispetto alla gestione tradizionale e perfino a quella delle Unità Centralizzate.
E’ possibile sostituire il warfarin Dopo 50 anni dall’introduzione terapeutica della TAO, in questi ultimi anni è stata presentata una nuova possibilità per l’anticoagulazione: gli inibitori diretti della trombina (17-19). Il primo preparato studiato è stato lo ximelagatran che è risultato efficace ( simile al Warfarin) nella profilassi della tromboembolia venosa e in quella dell’ictus in corso di FA, con frequenza di emorragie uguale o inferiore a quella del Warfarin (20). Un’importante epatossicità epatica ne ha sconsigliato l’uso nella pratica clinica. Nuove molecole sono attualmente in osservazione: il rivaroxaban e l’aixaban che antagonizzano il sito attivo del fattore Xa e il dabigatran etexilato che inibisce la trombina (21).
Bibliografia
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