ColesterolO e Rischio Cardiovascolare

 

Vincenzo Capuano, Fabio Franculli, Giuseppe Di Maso, Matteo Sonderegger, Giuseppe La Sala, Giuseppe Di Mauro, Liberata Ricciardi, Sergio Torre, Teodora D’Arminio, Vincenzo D’Antonio, Giuseppe Vecchio.

 

Unità Operativa Complessa di Cardiologia ed UTIC –

 Ospedale Amico “G.Fucito di Mercato San Severino – ASL SA 2

 

Scopo di questo lavoro non è di ricordare e discutere la ben nota correlazione tra ipercolesterolemia e rischio cardiovascolare, ma piuttosto di favorire una riflessione sugli aspetti particolari di tale rapporto e sulla difficoltà di tradurre questa ben nota acquisizione in termini terapeutici ottimali.

 

La ben nota correlazione tra rischio cardiovascolare ed ipercolesterolemia

In passato importanti studi epidemiologici hanno dimostrato la correlazione tra valori di colesterolo ed eventi cardiovascolari in modo molto chiaro, individuando, da subito, nell’ipercolesterolemia uno dei maggiori fattori di rischio della malattia aterosclerotica (1-2). I dati della letteratura hanno in particolar modo evidenziato una correlazione diretta degli eventi cardiovascolare con i valori di LDL-Colesterolo ed indiretta con i valori di HDL-Colesterolo. Per grossi linee una riduzione di un mg di colesterolo riduce il rischio di eventi coronarici dell’ 1 % così come un incremento di un mg di colesterolo HDL decresce lo stesso rischio del 3 % (3).

Recentemente lo sudio INTERHEART ha confermato che le alterazioni lipidiche sono tra i fattori di rischio per infarto del miocardio quelli con indice relativo più alto in assoluto (4).

Negli ultimi quindici anni numerosi trial che hanno testato l’effetto delle statine hanno dimostrato che il rischio cardiovascolare si riduce parallelamente ai valori di colesterolemia media della popolazione trattata questo sia in studi di prevenzione primaria che in studi di prevenzione secondaria (5).

La quasi totalità di questi trial di intervento ha dimostrato come  la terapia ipolipidemizzante sia in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari in modo concreto ed essendo la riduzione degli eventi lineare con la riduzione dei valori di colesterolo-LDL si è sviluppato il concetto “ lover is better”.

 

I costi delle statine e le linee guida

È ovviamente impensabile che questa considerazione, nella realtà clinica, possa tradursi con il trattare tutta o quasi tutta la popolazione per cui si sono sviluppate delle linee guida che ottimizzano gli interventi farmacologici in termini di costo/benifici. Sono stati individuati dei target da raggiungere nelle varie popolazioni di pazienti. Attualmente le line guida più comunemente condivise sono quelle dell’ATP III (6) che prevedono in prevenzione secondaria, nei pazienti diabetici, e nei pazienti in prevenzione primaria, ma ad alto rischio un trget di colesterolo LDL < 100 mg/dl. In prevenzione primaria nei pazienti non ad alto rischio il target si modifica con il modificarsi dei fattori di rischio associati.

 

Le principali problematiche

Le evidenze scientifiche da un lato e la possibilità di effettuare una terapia efficace e con scarsi effetti collaterali (5) dall’altra porterebbero a pensare che tutto ciò si traduca, nella pratica clinica, in programmi terapeutici che coinvolgono larghi strati di popolazione. Invece numerosi lavori, analizzando i livelli di colesterolemia della popolazione, hanno dimostrato che vi è una larga fascia di persone non trattata del tutto o non trattata in modo opportuno (7-9).

È necessario pertanto che la comunità medica prenda atto di questi dati e che si ponga in modo più appropriato rispetto a questo importante fattore di rischio dell’aterosclerosi.

 

Dislipidemie familiari

Altro problema di particolare importanza è rivestito dalle dislipidemie. I pazienti con dislipidemia familiare vanno riconosciuti e trattati a prescindere dai loro valori ematici dei lipidi e dal punteggio ricavato dagli score dedicati alla popolazione generale.

Le dislipidemie sono comunemente considerate, più che entità nosologiche specifiche, dei disturbi metabolici dovuti a disordini alimentari e/o comportamentali in grado di causare un aumento del rischio cardiovascolare. Tutto ciò è, in parte, vero, ma occorre essere consapevoli che molte forme di dislipidemia riconoscono,  seppure in modo variabile, cause genetiche (10,11) e la loro corretta identificazione è fondamentale per individuare un gruppo di soggetti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

Le iperlipidemie familiari sono la conseguenza di alterazioni congenite del metabolismo in cui la dislipidemia non rappresenta un semplice fattore di rischio, ma, in molti casi, un vero e proprio momento causale della malattia aterosclerotica. Questi pazienti, se stratificati con le carte del rischio coronarico, mostrano un punteggio per futuri eventi cardiovascolari fortemente sottostimato. Le dislipidemie familiari sono spesso causa o concausa di eventi cardiovascolari giovanili. L’iperlipidemia familiare combinata è la prima causa metabolica di eventi cardiovascolari in giovane età. D’altra parte in soggetti con iperlipidemia familiare è possibile individuare alterazioni specifiche della funzione dell’apparato cardiovascolare (12,13).

Tali problematiche sono ampiamente note, ma, raramente, sono tenute in considerazione nella pratica clinica perché i medici, sono abituati a ragionare più sui valori di colesterolemia, che sulle cause che determinano questi valori.

Un problema presente quando si vuol descrivere la genetica delle dislipidemie è rappresentato dalla eterogeneità delle basi molecolari di queste alterazioni metaboliche. Accanto a forme che riconoscono la loro causa in difetti localizzati in unico gene, ne sono state descritte altre che mostrano difetti genetici complessi, la cui trasmissione è influenzata da un elevata variabilità del livello di penetranza ed altre ancora causate dall’interazione tra difetti poligenici e fattori ambientali. Esiste dunque un gruppo numeroso di alterazioni che spesso si presentano fenotipicamente simili ma che sono la conseguenza di processi profondamente diversi.

Nella pratica clinica quotidiana, un altro motivo di confusione è che comunemente si ritiene che le dislipidemie familiari siano sempre conseguenza di una causa genetica ben nota e per questo la loro diagnosi debba avvenire solo attraverso specifiche indagini sul DNA. Viceversa in nessuna altra condizione come nelle alterazioni del metabolismo lipidico la corretta raccolta dell’anamnesi familiare rappresenta una tappa fondamentale per la diagnosi.

Anche il sospetto diagnostico di dislipidemie familiari con base genetica ben conosciuta (per es. l’ipercolesterolemia familiare) non può essere confortata dall’uso di routine di metodiche genetiche (costo elevato); tali test andranno riservati solo a casi particolari. La diagnosi dunque va effettuata mediante un’accurata anamnesi, un attento esame clinico e avendo a disposizione gli esami ematochimiai classici: colesterolemia totale, colesterolemia-LDL, colesterolemia-HDL e trigliceridi, del probando e dei suoi familiari.

 

HDL Colesterolo

Come accennato all’inizio dell’articolo un altro metodo efficace per ridurre il rischio cardiovascolare sembrerebbe quello di incrementare l’HDL colesterolo.

Questo è un target che il medico deve tenere presente anche se è un obiettivo oggi scarsamente perseguibile. Recenti studi hanno segnato il fallimento di possibili terapia tese a raggiungere questo risultato. In particolare ricordiamo gli studi condotti con Torcetrapib che hanno deluso le attese, mentre attendiamo con attenzione nuovi studi che confermino gli iniziali dati promettenti di altre due molecole: CSL-111 e ETC-216.

In tempi decisamente più brevi sarà particolarmente interessante monitorare i vantaggi del Rimonabant. Il rimonabant ha infatti dimostrato di incrementare in modo concreto i valori di HDL in più studi effettuati in pazienti obesi.

Sicuramente attente osservazioni sul Rimonabant e lo studio di ulteriori farmaci ci diranno se sarà possibile incidere in modo concreto sul rischio cardiovascolare agendo in modo specifico sulle HDL-Colesterolo.

 

Ipercolesterolemia nell’infanzia

Particolare difficoltà si incontra quando si deve valutare l’opportunità di una terapia nei bambini con valori elevati di lipidi. Ci piace pertanto ricordare in questo lavoro quali sono i target in questa popolazione.

Precedentemente sottostimata, l’incidenza di dislipidemia in età pediatrica è oggi monitorata con maggiore attenzione sia dai Pediatri che dai Lipidologi. Il NCEP propone un schema per il trattamento dell’ipercolesterolemia nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e 19 anni (13):

•      LDL-Colesterolo < 110 mg/dl: Dieta sana e consigli per la riduzione degli altri fattori di rischio.

•      LDL-Colesterolo 110 - 129 mg/dl: Dieta e riduzione degli altri fattori di rischio. Rivalutazione dopo un anno.

•      LDL-Colesterolo > 130 mg/dl: Dieta e riduzione degli altri fattori di rischio, con una ricerca più attenta delle cause. Rivalutazione dopo un anno.

Il primo approccio terapeutico, in prevenzione primaria, inizia sempre con i cambiamenti dello stile di vita (TLC) e con un’attenta valutazione tesa ad individuare le forme secondarie di dislipidemia (dosando il TSH e praticando i test di funzionalità epatica e renale). La terapia farmacologia deve essere considerata, solo dopo 6-12 mesi di dieta, se l’LDL-C > 190 mg/dl in assenza di altri fattori di rischio per CHD; o > 160 mg/dl in presenza di due o più fattori di rischio aggiuntivo con un target di LDL-C almeno < 130 mg/dl ed ottimale < 110 mg/dl e < 100 mg/dl in pazienti diabetici. Le resine e le statine sono i farmaci generalmente usati. La terapia farmacologia è consigliata solo dopo i 10 anni di età nei ragazzi e dopo il menarca nelle ragazze, anche considerando che spesso la pubertà coincide con un miglioramento dell’assetto lipidico, che andrà controllato ogni 6 mesi fino al target, poi ogni anno.

Non solo l’ assunzione cronica di colestiramina, ma anche la dieta ipolipidica si associano potenzialmente a deficit di apporto di vitamine liposolubili ed oligoelementi, per cui è necessario uno stretto monitoraggio di crescita e sviluppo, in stretta collaborazione con lo Specialista Pediatra.

 

Bibliografia

 

1)      Neaton JD, Wentwort D: Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking and death from coronary heart disease. Overal findings and differences by age for 316.099 with men. Multiple Risk factor Intervention Trial Research group (MRFIT Study). Arch Intern Med, 1992; 152: 56-64

2)      Verchuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, Kromhout D et al : Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA 1995; 274(2): 131-136

3)      Thirt Report of the NCEP Export Panel. NH Publication N° 01-3670. 2001

4)      Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T et al: Effect of potentially risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004, 364 : 937-52

5)      Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomiset trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78

6)      Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, Brewer HB et al.: Implications of recent Clinical Trials for the national Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239

7)      EUROSPIRE I and II Group: Clinical reality of coronary prevention guidelines; a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. Lancet 2001; 357: 995-1001

8)      Tragni E, Catapano AL, Bertelli A, Poli A Achievement of the therapeutic goals for dyslipidemia in clinical practice: results of a survey among general practice physicians from Lombary. Ital Heart J 2003; 4 Suppl 7: 47S-57S

9)      Di Chiara A, Chiarella F, Savonitto S, Lucci D: Epidemiology of acute myocardial infarction in the Italian CCU network: the BILTZ study. Eur Heart J 2003; 24: 1616-1629

10)   Gruppo Referenti scientifici per A.I.R.H.: Geni e malattie cardiovascolari. Arti Grafiche Italo Cernia srl. Napoli. 2004; pagg: 1- 230.

11)   Arca M, Campagna F, Pigna G.: La genetica delle dislipidemie. In Geni, stli di vita e rischio cardiovascolare a cura di G.Ricciardi. Giunti Industrie grafiche spa. Iolo (Po). 2005; pagg 17-27.

12)   De Michele M, Iannuzzi A, Salvato A, Paucillo P, et al: Impaired Endothelium-Dependent Vascular Reactivity in Patients with familial Combined Hyperlipidemia. Heart. 2007; 93: 78-81

13)   McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS et al.: Drug Therapy of High-Risk Lipid Abnormalities in Children and Adolescents Circulation 2007;115;1948-67.