GLI ANTICOAGULANTI IN IN ARITMOLOGIA: COME, QUANDO, PERCHÉ.

Maurizio Santomauro, Nicola Monteforte, Luca Ottaviano, Alessio Borrelli, Enrico Febbraro, Carmine Liguori, Angelo Costanzo, Massimo Chiariello.
Dipartimento di Cardiologia, Università Federico II di Napoli.

La terapia anticoagulante ha sempre più larga indicazione, per il trattamento e per la prevenzione di numerose condizioni tromboemboliche nelle aritmie cardiache ed in particolare per il flutter e la fibrillazione atriale. Questa terapia è particolarmente raccomandata in caso di fattori di rischio aggiuntivi per stroke ed embolia quali ipertensione arteriosa, diabete o pregresso stroke. La fibrillazione atriale (FA) è una delle patologie cardiache a maggior rischio di embolia sistemica e lo stroke rappresenta la più frequente e drammatica manifestazione dell'embolia correlata alla FA. Almeno il 15% di tutti gli stroke ischemici e più di un terzo degli stroke nell'anziano sono associati alla FA. Nell'ambito degli stroke cardioembolici, che costituiscono il 15-20% di tutti gli stroke ischemici, il 45% di questi si verifica in pazienti con FA non valvolare (FANV). La FA rappresenta pertanto una grave minaccia per il cervello, considerando anche che gli stroke ad essa associati sono di solito estesi, gravati da un'elevata mortalità in fase acuta e con esiti spesso invalidanti. Di recente si è acquisita coscienza che anche la FANV comporta un rischio embolico rilevante. I recenti trial di terapia antitrombotica nella prevenzione primaria delle tromboembolie in pazienti con FANV hanno mostrato che, in assenza di trattamento, l'incidenza di stroke ischemico è del 5% anno e sale al 7% se si considerano anche i TIA e a valori ancora superiori se si valutano anche gli stroke silenti e infarti cerebrali subclinici. Esiste da lungo tempo un vasto consenso, pur in assenza di studi prospettici randomizzati, riguardo alle indicazioni della terapia anticoagulante orale nei pazienti con FA e valvulopatia mitralica reumatica. Un' altra area di consenso é rappresentata dalla sola FA in soggetti di età <60 anni, per la quale non vi sono indicazioni alla terapia anticoagulante.
La necessità di stabilire il rapporto rischio/beneficio di un trattamento antitrombotico nei pazienti con FANV ha indotto negli ultimi anni numerosi gruppi di ricerca ad intraprendere studi prospettici randomizzati e controllati su ampie casistiche. Tutti gli studi hanno evidenziato una elevata efficacia della terapia anticoagulante orale nella prevenzione degli eventi embolici in questa vasta categoria di pazienti con FA. La metanalisi dei 5 trial randomizzati e controllati con placebo, AFASAK , BAATAF , CAFA , SPAF , SPINAF ha mostrato che la terapia con Warfarin (INR compresi tra 1.8 e 4.2) riduce l'incidenza di stroke ed embolie sistemiche dal 4.5% all'1.4% per anno (riduzione del 69%, range 50-79%, ovvero riduzione di 31 eventi per 1.000 pazienti trattati per 1 anno). Il rischio incrementale di emorragie maggiori nei pazienti trattati con anticoagulante é risultato basso, <1%, anche se è verosimile che nella pratica clinica quotidiana risulti significatamente più alto dal momento che i pazienti inclusi nei trial erano rigorosamente selezionati e sottoposti a frequenti controlli. Nei pazienti di età >75 anni il rischio di emorragia, soprattutto cerebrale, in corso di terapia anticoagulante sembra essere più elevato ed è risultato dell'1.8% per anno nel recente trial SPAF II (INR 2.O-4.5). In altri studi nei quali l'intensità della scoagulazione era inferiore, anche il rischio di emorragia cerebrale è risultato significativamente più basso, in particolare nei pazienti anziani. Sebbene il rapporto tra livello di scoagulazione e rischio emorragico cerebrale non sia ancora del tutto chiarito, i dati attuali suggeriscono l'opportunità di una terapia anticoagulante meno intensa (INR 1.5- 2.0) nei pazienti di età >75 anni che sono anche quelli a maggior rischio di stroke embolico. In uno studio europeo di prevenzione secondaria, l'EAFT , è stata inoltre documentata l'efficacia della terapia anticoagulante orale nel ridurre il rischio di recidive emboliche nei pazienti con FANV e recente TIA o stroke. Un' analisi successiva dei ricercatori dell' EAFT ha evidenziato che nei pazienti dello studio trattati con Warfarin l'incidenza più bassa di eventi tromboembolici si era verificata a valori di INR compresi tra 2.0 e 3.9, mente l' incidenza più alta di complicanze emorragiche maggiori si era verificata a valori di INR superiori a 5. Il livello ottimale di scoagulazione, con il miglior rapporto rischio/beneficio, é risultato pertanto collocato a valori di INR compresi tra 2.0 e 3.9. L'efficacia dell'Aspirina nella prevenzione dello stroke in pazienti con FA è meno chiara e più controversa. L'efficacia dell'Aspirina, a dosi comprese tra 75 e 325 mg/die è stata valutata in tre trial controllati con placebo, due di prevenzione primaria, AFASAK e SPAF I ed uno di prevenzione secondaria, EAFT. Nell'insieme la riduzione del rischio è risultata del 25% (range 14-44%). Negli studi di confronto diretto col Warfarin AFASAK , SPAF II , EAFT l'Aspirina è risultata significativamente meno efficace (riduzione del rischio del 47% per il Warfarin in confronto all'Aspirina), ma associata ad un minor rischio emorragico
Recentemente nello studio italiano SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) é stata confrontata col Warfarin l'efficacia e la sicurezza dell'antiaggregante Indobufene, un inibitore reversibile della cicloossigenasi (100-200 mg x2) in pazienti con FANV. I risultati preliminari ad 1 anno di follow-up evidenziano un'incidenza paragonabile di eventi primari in entrambi i gruppi. Da un confronto indiretto con lo studio EAFT emerge un'efficacia del trattamento antiaggregante significativamente maggiore. Per quanto riguarda infine l'associazione di Warfarin a dosi fisse con Aspirina, i dati dello SPAF III indicano una scarsa efficacia di questa strategia terapeutica. E' stata infatti recentemente interrotta la parte dello studio SPAF III in cui i pazienti con FANV ad alto rischio (donne di età > 75 anni, ipertensione arteriosa, pregressa tromboembolia, scompenso cardiaco o disfunzione ventricolare sinistra) erano randomizzati a trattamento con Warfarin a dosi variabili, tali da ottenere un INR compreso tra 2.0 e 3.0 e Warfarin a dosi fisse (1-3 mg) in associazione con Aspirina 325 mg. Essendo stato dimostrato che il Warfarin è più efficace dell'Aspirina, ma associato ad un maggior rischio emorragico (soprattutto negli anziani di età >75 anni), la scelta del tipo di trattamento antitrombotico nei pazienti con FANV potrebbe essere basata sulla stratificazione del rischio embolico .
La FA parossistica non sembra essere un predittore indipendente di rischio tromboembolico: il rischio di stroke è probabilmente equivalente a quello della forma cronica. Il valore predittivo delle variabili cliniche identificate è stato confermato nello SPAF II. I pazienti con FA di età <75 anni senza fattori di rischio clinici trattati con Aspirina hanno avuto una bassissima incidenza di embolie; in questo sottogruppo un trattamento con anticoagulanti, piuttosto che con Aspirina, verosimilmente apporterebbe scarsi benefici. Nei pazienti di età >75 anni il Warfarin è più efficace dell'Aspirina nella prevenzione delle embolie, ma l'incidenza cumulativa di stroke ischemico + emorragico non è significativamente diversa nei due gruppi di trattamento. L'assenza di fattori di rischio clinici ed ecocardiografici identifica un sottogruppo di pazienti con FANV (rappresentano circa 1/4 di tutti i pazienti con FA) a rischio embolico molto basso (circa 1% per anno); in questi può essere sufficiente un trattamento con Aspirina. L'ecocardiografia transesofagea è probabilmente in grado di fornire ulteriori marker di rischio embolico: trombi atriali, ecocontrasto spontaneo, disfunzione auricolare sinistra . Il valore predittivo di questi marker è in corso di valutazione nello SPAF III e in altri studi prospettici . Dati preliminari suggeriscono che i pazienti con ecocontrasto spontaneo hanno un rischio significativamente più alto di stroke o altri eventi embolici ed una ridotta sopravvivenza.
Nei pazienti con FANV vi sono sicure indicazioni ad un trattamento antitrombotico. La scelta del tipo di terapia dovrebbe essere individualizzata tenendo conto dei fattori clinici ed ecocardiografici, come pure del rischio emorragico. Le caratteristiche della FA allo stato attuale delle conoscenze non sembrano condizionare un diverso comportamento terapeutico.

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