Giancarlo
Corsini, Alfredo Vetrano, Fabrizio Corsini, Domenico Di Girolamo, Salvatore
Romano, Raffaele Carotenuto, Gregorio Salvarola.
A.O. San Sebastiano di Caserta. Dipartimento di Cardiologia. U.O. Cardiologia-UTIC
e Emodinamica
Sull'abside della Chiesa di Santa Maria del Parto a Mergellina, nella Città
di Napoli, si legge un elegante distico di Iacopo Sannazzaro, in latino:
"Virginitas, Partus, discordes tempore longo, in graemio Virginis,
foedera pacis habent".
Senza voler apparire blasfemo, una simile antitesi sembra esser sorta a
proposito della terapia fibrinolitica e meccanica con angioplastica nell'Infarto
Miocardico Acuto con ST elevato (STEMI). Queste due strategie sono realmente
tra loro antagoniste ? L'una esclude o è da preferirsi all'altra
, o viceversa possono esser sinergiche e complementari ?
In effetti, sia la terapia trombolitica che l'intervento coronarico percutaneo
hanno contribuito a migliorare i risultati clinici nell'Infarto Miocardico
Acuto, ma ciascuno ha i suoi limiti e non rappresenta di per se il trattamento
ideale di riperfusione. La angioplastica facilitata è un approccio
in cui la terapia fibrinolitica aggiuntiva o i bloccanti dei recettori piastrinici
GP IIb/IIIa sono somministrati subito prima di una PTCA di emergenza per
ottimizzare la riapertura, la riperfusione e il risultato clinico immediato.
Molto recentemente, Eric Topol, in un commento editoriale su " A preferred
Reperfusion Strategy for acute Myocardial Infarction" comparso su JACC,
( 1 ) afferma testualmente: "New strategies, such a full thrombolysis
or combined therapy, en route, to the catheterization laboratory, before
visualization of the coronary arteries, will be associated with the most
favorable clinical outcomes". Il tempo, in tale contesto, è
determinante: la scelta tra la trombolisi e l'angioplastica primaria nello
STEMI può variare a seconda del tempo intercorso dalla comparsa dei
sintomi.
I confronti, testa a testa, tra l'intervento coronarico percutaneo (PTCA)
e la trombolisi (TRL) per il trattamento dello STEMI, hanno dimostrato in
modo significativo la superiorità della prima sulla seconda. Nei
centri con elevato volume di procedure di PTCA, vengono infatti osservate
delle percentuali minori di mortalità tra i pazienti sottoposti ad
angioplastica primaria. ( 2 )
Tuttavia la maggioranza dei pazienti che si presentano in Ospedale con STEMI,
si ricovera in centri privi di un laboratorio di emodinamica, attivo 24
su 24 h.
Una recente metanalisi ( 3 ) ha passato in rassegna 23 trials randomizzati
che confrontano il trasferimento immediato per PTCA primaria con la TRL
effettuata in loco. La metanalisi ha dimostrato una riduzione significativa
dell'incidenza di morte, a breve termine, del 27% a favore della angioplastica
primaria confrontata con la terapia litica. Vi è stata anche una
incidenza significativamente minore di reinfarto, ictus ed emorragie intracraniche
nei pazienti sottoposti a PTCA. Questo beneficio iniziale è persistito
anche a lungo termine.
Rimane piuttosto oscuro se questi risultati possano venir applicati e tradotti
nella pratica clinica quotidiana e si possa modificare radicalmente lo standard
di trattamento dello STEMI senza la chiara dimostrazione di una riduzione
della mortalità. Se si considera esclusivamente questo evento, vi
è una differenza non significativa tra le due strategie (odds ratio:
0,81). La maggior parte del beneficio osservato con la PTCA primaria riguarda
la riduzione del reinfarto, end point che dipende dall'uso molto precoce
del trattamento interventistico.
In un'altra analisi (4) si è eseguito il confronto tra TRL e PTCA
primaria in base al tempo intercorso dalla comparsa dei sintomi e si è
trovato un outcome simile quando i pazienti erano trattati entro le prime
due ore, mentre con l'allungarsi di questo intervallo, la PTCA primaria
diveniva decisamente superiore rispetto alla TRL.
In Danimarca, i ricercatori del DANAMI-2 ( 5 ) hanno valutato se la scelta
di trasferire di routine i pazienti ad un ospedale di terzo livello per
PTCA primaria risultasse più vantaggiosa della trombolisi eseguita
in Ospedale. Il protocollo ha previsto tempi di trasferimento fino a tre
ore dal momento dell'accesso nell'Ospedale di I livello, all'arrivo nei
centri di intervento invasivo. Il tempo medio di trasporto in ambulanza
è risultato < 32 m' e il tempo medio tra l'arrivo nel primo Ospedale
e l'inizio dell'angioplastica è stato < 2 ore. Una riduzione significativa
dell'end point composito di decesso, reinfarto e ictus è stato evidenziata
dopo 30 giorni nel gruppo di pazienti che erano stati trasferiti per esser
sottoposti alla PTCA primaria (da 14,2 a 8,5%; P < 0,002). La riduzione
della mortalità non è risultata significativa (8,6 vs 6,5%;
P= 0,20) ( 5 )
Il Trial PRAGUE eseguito recentemente nella Repubblica Ceca, ( PRimary Angioplasty
after transfer of patients from General communitary hospital to catheterization
Unit with or without Emergency thrombolytic infusion) ha confermato questi
dati dimostrando una mortalità identica a 30 giorni per la TRL e
la PTCA primaria nei pazienti trattati entro le prime 3 h, mentre i pazienti
trattati successivamente mostravano un chiaro beneficio con la PTCA primaria.
( 6 )
Tali dati sono stati rafforzati altrettanto recentemente dal trial CAPTIM
condotto in Francia, (Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis
In acute Myocardial infarction), (7 ). Lo studio ha confrontato la trombolisi
preospedaliera con il trattamento in emergenza presso un centro inteventistico
con PTCA primaria.
I risultati principali non hanno dimostrato alcuna differenza in termini
di morte cardiovascolare, reinfarto e stroke tra le due strategie. Ma quando
i pazienti sono stati stratificati a seconda del tempo trascorso dall'inizio
dei sintomi, si è osservata una riduzione borderline della mortalità
per i pazienti trattati con TRL preospedaliera rispetto alla PTCA primaria
entro le prime due ore dallo sviluppo dei sintomi (2,2% vs 5%; P = 0.058).
Nei pazienti trattati più tardivamente, entrambi le strategie hanno
comportato una mortalità simile. Vi è inoltre una riduzione
sostanziale dello shock cardiogeno (1,3% vs 5,3%; P= 0,032) nei pazienti
trattati entro 2 h con TRL preospedaliera. La incidenza di shock è
simile per frequenza nei due gruppi trattati tardivamente. Questo studio
va considerato pilota perchè la popolazione è relativamente
piccola e la maggioranza dei pazienti trombolisati sono stati successivamente
sottoposti ad angioplastica in emergenza o elettiva.
Lo studio CAPTIM suggerisce fortemente che la PTCA primaria, se effettuata
entro 2-3 h dall'inizio dei sintomi, per ritardi dovuti al ricovero e successivo
trasferimento, è da preferirsi rispetto ad altre strategie. Nei pazienti
giunti prima in Ospedale periferico o in un Pronto Soccorso territoriale,
perdere 1-2 h per il trasferimento, senza fornire un trattamento di riperfusione
immediato con trombolisi, non è una buona scelta (8 ).
Un ulteriore studio: GRACIA-2, (GRupo de Analisis de la Cardiopatia Isquemica
Aguda) condotto in Spagna su 212 pazienti con STEMI (9), ha confrontato
due strategie: Angioplastica primaria entro 180' dall'insorgenza dei sintomi
e intervento facilitato con Trombolisi mediante TNK, aggiunta di enoxaparina,
e quindi PTCA più Stent entro 3-12 h. I pazienti non candidabili
all'impianto di stent, sono stati sottoposti a by-pass o terapia farmacologia
intensiva. End point primari erano: l'estensione dell'infarto, la risoluzione
del sopralivellamento di ST, la funzione ventricolare sinistra. La percentuale
di pazienti con completa risoluzione del segmento ST a 6 h, è stata
significativamente maggiore nei pazienti trombolisati prima dell'intervento,
rispetto a quelli sottoposti direttamente all'angioplastica con stent (61%
vs 43%; P = 0.03). Una più alta percentuale di pazienti trombolisati
è giunta al laboratorio di Emodinamica con il flusso della coronaria
colpita, già normalizzato (TIMI 3: 59% vs 14%; P = 0,005). A sei
settimane non sono emerse differenze tra le due strategie nei riguardi della
evoluzione della funzione ventricolare e recupero dell'area infartuata.
I dati sulla mortalità: 3 pazienti nel gruppo con pretrombolisi e
6 in quello con sola angioplastica (2,9 vs 5,5%) non sono statisticamente
significativi per le ridotte dimensioni del trial. Ne emerge il concetto
che l'efficacia della PTCA primaria e dell'intervento combinato/facilitato
sono certamente equivalenti nel preservare il muscolo cardiaco e migliorare
la prognosi. Le due strategie sono sinergiche e non in antagonismo e si
può parlare di terapia riperfusiva multimodale, definibile come angioplastica
facilitata o anche Joint Intervention in Myocardial Infarction o terapia
tripla dell'IMA.
Gli studi precedentemente riferiti ed il GUSTO V ( 10 ) in 16.000 pazienti
hanno mostrato che gli end point combinati morte-reinfarto e rivascolarizzazione
esprimono una differenza significativa a favore della terapia combinata.
La associazione farmacologia può ovviare alle difficoltà organizzative
dell'angioplastica primaria che solo raramente può esser effettuata
entro tempi rapidi, 2-3 h dall'inizio dei sintomi. Si potrebbe avanzare
il concetto di una gentlemen angioplasty, vale a dire di una angioplastica
differita o sequenziale dopo il trattamento farmacologico combinato TNK-enoxaparina-
inibitori delle GP IIb/IIIa, sulla base dell'evoluzione clinica ed elettrocardiografica.
La parola d'ordine dell'Ospedale periferico, non dotato di emodinamica,
potrebbe esser "Drip and Ship", vale a dire, somministrazione
di terapia farmacologica con successivo invio dei pazienti all'esame angiografico
in un centro terziario.
Cardiologi olandesi in uno studio condotto su 236 pazienti infartuati arruolati
nella città di Zwolle ( 11 ) e sottoposti ad un triage preospedaliero,
prima di esser trasferiti in emodinamica per la PTCA primaria, hanno trovato
una relazione diretta tra l'incremento del tempo sintomo-pallone e la mortalità,
particolarmente evidente nei pazienti a più alto rischio. Inoltre,
quando la relazione è stata analizzata come funzione del flusso dell'arteria
infartuata al momento della PTCA primaria, si è osservato un deciso
aumento della mortalità per ogni ora di ritardo tra i pazienti con
vaso chiuso mentre i pazienti con un vaso aperto non sembrano correre alcun
pericolo apparente per ritardi più lunghi. Ciò sta ad indicare
che è desiderabile aprire il vaso infartuato "en route"
verso il laboratorio di emodinamica al fine di prendere tempo. Questo fatto,
in aggiunta all'osservazione classica che la PTCA primaria permette outcome
migliori, quando è tentata su vasi pervi, è il razionale alla
base della strategia della angioplastica facilitata.
Il nuovo gold standard nella terapia fibrinolitica dell'IMA è sicuramente
rappresentato dal TNK-tPA, in virtù della sua efficacia e della semplice
somministrazione in singolo bolo per via endovenosa. La sua elevata specificità
per la fibrina garantisce al TNK un minor potenziale emorragico. L'eparina
non frazionata UHF, come trattamento adiuvante alla trombolisi, consente
di ridurre le riocclusioni coronariche, i reinfarti e le mortalità
intraospedaliere, ma induce un aumento delle complicanze emorragiche. Più
vantaggiose possono esser le eparine a basso peso molecolare, che hanno
una cinetica maggiormente prevedibile, minori legami con le proteine plasmatiche,
minore interferenza con l'attivazione piastrinica.
Un ampio trial clinico in corso: EXTRACT - TIMI 25, al quale partecipa la
nostra UTIC con oltre 80 casi già arruolati, sta valutando, in pazienti
sottoposti a trombolisi, l'efficacia e la sicurezza dell'enoxaparina rispetto
alla UHF e dovrebbe fornire una risposta chiarificatrice sulla migliore
terapia antitrombotica da associare alla trombolisi.
Un inibitore delle GP IIb/IIIa, abciximab, in combinazione con gli agenti
litici a dose ridotta, utilizzato negli studi ASSENT 3 PLUS (12 ) e GUSTO
5 (10), ha dimostrato di migliorare la pervietà delle arterie epicardiche
e la riperfusione tessutale rispetto al fibrinolitico da solo, e di ridurre
le complicanze ischemiche, ma di non ridurre la mortalità a 30 gg.
per il contemporaneo aumento di emorragie.
Un altro inibitore, il Tirofiban, somministrato, nella nostra esperienza,
subito dopo trombolisi fallita, ( 13, 14 ) non ha indotto aumento delle
emorragie ed ha migliorato, ad un mese, la prognosi di questa gravissima
evenienza.
E' comunque noto che anche somministrando il trombolitico nelle migliori
condizioni non si riescono a raggiungere le alte percentuali di ricanalizzazione
dell'arteria responsabile dell'IMA ottenute con la PTCA, la quale a sua
volta, a livello nazionale e regionale, è attuabile in misura piuttosto
limitata. Dati sempre più numerosi, provenienti da studi clinici,
confermano che l'approccio combinato farmacologico-meccanico, unendo la
maggiore rapidità d'azione della TRL con la più elevata efficacia
della PTCA, rappresenta una strategia capace di risultati migliori della
sola TRL o della sola PTCA primaria, sia quando la PTCA è effettuata
per integrare la TRL, qualora quest'ultima non riesca da sola a garantire
una adeguata riperfusione (angioplastica rescue o di salvataggio), sia quando
il farmaco litico è somministrato prima di una procedura interventistica
per ristabilire velocemente la pervietà del vaso occluso e permettere
al paziente di giungere al laboratorio di emodinamica in condizioni cliniche
di maggiore stabilità (angioplastica facilitata).
Tra gli studi in corso, in cui l'approccio combinato farmacologico-meccanico
viene valutato su ampie casistiche, vanno ricordati il FINESSE (Facilitated
Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events) con abciximab,
più mezza dose di rPA o solo abciximab, prima della PTCA, il CARESS
in AMI (Combined Abciximab Reteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction)
che valuta la combinazione di Abciximab più Reteplase o solo Abciximab
prima della PTCA con Stent, lo ADVANCE-MI (Addressing the Value of facilitated
ANgioplasty after Combination therapy or Eptifibatide monotherapy in acute
Myocardial Infaction) che valuta la PTCA facilitata con sola eptifibatide
vs mezza dose di TNK più eptifibatide ed eparina prima della PTCA
ed infine lo studio ASSENT 4 - PCI. (ASsesment of the Safety and Efficacy
of a New thrombolitic regimen - Percutaneous Coronary Intervenction).
Quest'ultimo, cui stiamo partecipando, si propone di indagare la efficacia
del pretrattamento con TNK-tPA a dose piena più eparina non frazionata
prima dell'intervento meccanico verso il trattamento standard di PTCA con
anti GP IIb/IIIa .
Nell'ASSENT- 4 saranno studiati 4000 pazienti con STEMI acuto, esteso, insorto
da meno di 6 h, per i quali vi è l'intenzione di intervenire con
la PTCA come trattamento di riperfusione e per i quali si stimi che l'arrivo
in sala di emodinamica avvenga tra 60 e 180 minuti' dopo la randomizzazione.
Come end point primario, sarà valutata l'incidenza cumulativa di
morte, scompenso cardiaco o shock cardiogeno a 90 gg. L'arruolamento dei
pazienti è iniziato a livello internazionale alla fine del 2003,
in Italia, all'inizio del 2004. A Caserta, da marzo, sono stati arruolati
sino alla fine di agosto 11, pazienti. Lo studio sarà verosimilmente
completato a luglio 2005 ed i risultati dovrebbero darci una risposta quasi
definitiva sulla scelta migliore tra le due procedure in associazione e
sui tempi relativi.
Le linee guida in questo campo stanno subendo modifiche rapide. Nel 1999,
le linee guida ACC/AHA suggerivano l'intervento coronarico percutaneo primario
come alternativa alla terapia fibrinolitica ( 15 ). Quattro anni dopo, le
linee guida della ESC considerano l'intervento percutaneo primario come
l'opzione terapeutica preferita, quando essa possa esser effettuata entro
90 minuti dal primo contatto con il medico ( 16 ).
Un interessante commento alle linee guida della ESC è apparso sul
terzo fascicolo di Acute Coronary Syndromes nel 2004, a cura di Leonardo
Bolognese, al quale si rimanda per un ulteriore approfondimento dell'argomento.
( 17)
Allo stato, nell'infarto acuto con ST elevato, si deve concordare con Topol
( 1 ) ed eseguire al più presto, possibilmente entro e non oltre
le 2 h dall'inizio dei sintomi, trombolisi, preferibilmente con TNK, presso
un pronto soccorso territoriale o in autoambulanza, e quindi far giungere
senza ritardi, ma senza particolare affanno, il paziente presso il centro
terziario. La PTCA primaria con inibitori delle GP IIb/IIIa è attuabile,
vantaggiosa e da preferire, se eseguita da un team esperto entro e non oltre
60-90 m' dall'inizio dei sintomi. E' di prima scelta nei pazienti in shock,
in quelli con controindicazione alla terapia fibrinolitica e, forse, è
da preferire nei pazienti molto anziani.
Credo di poter concludere parafrasando il Distico del Sannazzaro "Trombolisis et Angioplastica, discordes tempore longo, in dilato tempore, foedera pacis habent".
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